8 第八章 非甾抗炎药-2016.pptVIP

选择性COX-2抑制剂的结构特点 芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环，即含顺式二苯乙烯的结构; 一个苯环的对位连有甲磺酰基或氨磺酰基，是具COX-2选择性的必需药效团; 该类抑制剂与COX-2的共晶结构表明，甲磺酰基或氨磺酰基可作用于COX-2通道上由缬氨酸523所形成的侧袋。 塞来昔布（Celecoxib） 化学名: 4-[5(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，又名塞利昔布。 1999年经FDA批准上市，对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍, 用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。 合成: 代谢: 艾瑞昔布（Imrecoxib） 我国药物化学家郭宗儒教授在研究选择性COX-2抑制剂时, 提出了“适度抑制”的理念, 作为研制COX抑制剂的原则，即对COX-2和COX-1的抑制活性调节在一定的范围内, 达到活性与副作用间的最佳配置; 2011年5月经国家食品药品监督管理局批准上市。 艾瑞昔布的发现过程: 艾瑞昔布的合成: 艾瑞昔布的代谢途径： COX2选择性抑制剂安全问题 罗非昔布上市仅5年，因严重的心血管事件而撤市； 伐地昔布被FDA勒令撤出市场；FDA要求修改塞来昔布的说明书，强调其心血管不良反应的风险，建议在效益超过风险的情况下选择使用。 原因： 选择性COX-2抑制剂强力抑制COX-2而不抑制COX-1，导致PGI2产生受阻而TXA2不受影响，增强了血小板聚集和血管收缩，引发血管栓塞事件; COX-2在维持肾脏的结构、功能方面发挥重要作用，可调节电解质平衡，并维持肾血流量，选择性COX-2抑制剂可影响对肾脏具有保护作用的前列腺素的生成，导致药物相关的肾脏不良反应。 第四节 痛风治疗药（Agents Used to Treat Gout） 概述： 痛风是一种以持续性高尿酸血症导致尿酸钠晶体在关节及其周围组织沉积为特征的嘌呤代谢性疾病。 尿酸的生物合成途径: 根据作用机制,抗痛风药可分为以下三类： 抑制尿酸生成的药物--黄嘌呤氧化酶抑制剂 促进尿酸排泄的药物 急性痛风期治疗药物 一、抑制尿酸生成的药物（Drugs that decrease uric acid formation） 黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxydase, XO)是尿酸生物合成的关键酶; 次黄嘌呤及黄嘌呤的类似物别嘌醇（Allopurinol）、奥昔嘌醇（Oxypurinol）及非嘌呤类的非布索坦（Febuxostat）可抑制XO，从而抑制尿酸生成。 别嘌醇与奥昔嘌醇 别嘌醇与奥昔嘌醇分别是XO的底物次黄嘌呤和黄嘌呤的类似物; 别嘌醇经肝脏代谢，约有70％的代谢物为有活性的奥昔嘌醇, 二者共同抑制XO而减少尿酸的生成; 奥昔嘌醇对别嘌醇耐受不良者的痛风发作有效。 别嘌醇与奥昔嘌醇的作用方式 二、促进尿酸排泄药物（Drugs that increase uric acid secretion） 该类药物可抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄; 适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的患者; 可引起尿酸盐晶体在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害。 三、急性痛风期治疗药物(Drugs for acute gout treatment) 主要目的是控制症状 常用药: 秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和其他镇痛药等。 首选药物为秋水仙碱和非甾体抗炎药，由于后者副作用较前者小，临床应用相对较多。 秋水仙碱 模板来自 / * 阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物—降低对胃肠道的刺激性 阿司匹林（Aspirin） 化学名: 2-（乙酰氧基）苯甲酸, 又称乙酰水杨酸 pKa 3.5 不稳定性：遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子均可促进该氧化反应。 Aspirin的分解过程 合成路线: 副反应: 乙酰水杨酸酐，含量超过0.003%（W/W）可引起过敏反应，应控制在此限量以下。 Aspirin的代 谢 途 径: 用 途: 具较强的解热镇痛和抗炎、抗风湿作用。用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的首选药物; LOX不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制PG的生物合成; 抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板聚集作用，可用于心血管系统疾病的预防和治疗; 本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌亦有预防作用。 副 作 用: 长期服用引起胃肠道出血，主要是由于Aspirin抑制了胃壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤； 较常见的过敏性哮喘副作用也与PG的生物合成受抑制有关，这是因为前列腺素PGE对支气管