抗生素杂质研究与控制的基本思路与策略.pptVIP

杂质B的工艺控制措施 控制思路：氟氯西林酸与异辛酸钠成盐过程中，局部碱性过强，降解产生杂质B—控制异辛酸钠的流加程序和搅拌速度，避免因局部过碱。 研究数据： 具体措施：控制搅拌转速##转/分钟，以##L/h流速继续流加剩余异辛酸钠溶液，当流加到##分钟时，调整搅拌转速到##转/分钟，流加结束后，控制异辛酸钠残留##%，检测合格后继续以##转/分钟的搅拌转速搅拌##小时，结晶结束。 批号 成盐及结晶工艺 杂质B含量(%) 0235Q CY-1-JJ-2 2.31 0865Y CY-3-JJ-2 4.67 1108T CY-1-JJ-1 2.85 0287B CY-2-JJ-2 0.024 0965W CY-2-JJ-3 0.056 20  有效控制杂质的基本思路与策略　 在杂质谱分析指导下，从杂质产生的源头入手，优化制定合理的物料控制、生产过程控制措施和包装贮藏条件，从根本上优化控制杂质产生的因素，实现杂质的有效控制。 21  22 杂质谱分析—由“个别控制”到“系统控制”  23 分析方法 系统适用性 专属性 检测限 EP7.0 符合 杂质A不出峰，其它峰都能相互分离。 杂质B、杂质F为0.05%； 左氧氟沙星、杂质E为0.025%； 杂质C为0.015%。 USP34 符合 左氧氟沙星、杂质G为0.02%； 杂质B、杂质C、杂质E、杂质F为0.01%。 JP16 符合 杂质A不出峰，杂质B与E峰之间的分离度为0.85，两峰之间不能完全分离。 / 申报标准 符合 杂质均能出峰且能相互分离。 杂质A、杂质B的检测限为0.006%；左氧氟沙星、杂质E的检测限为0.003%；杂质C、杂质F的检测限为0.002%。 分析方法的选择与验证  24 中试及商业化产品杂质检出情况 样品批号 杂质名称 DC-0404-1007001 DC-0404-1007002 DC-0404-1007002 1107A05 杂质B（RRT:0.3） 未检出 未检出 0.02% 未检出 未知杂质1（RRT:0.4） 0.03% 0．03% 0.03% 0．03% 杂质C（RRT:0.5） 未检出 0.02% 未检出 0.02% 杂质H（RRT:0.8） 0.02% 未检出 未检出 未检出 杂质E（RRT:0.9） 0.08% 0.07% 0.05% 0.06% 杂质F（RRT:1.5） 0.02% 0.02% 0.02% 0.02% 未知杂质2（RRT:1.7） 0.03% 0.03% 0.03% 0.03% 杂质A（RRT:1.9） 未检出 0.02% 未检出 未检出 总杂质 0.16% 0.15% 0.13% 0.14%  25 质量标准--各种杂质的系统控制 杂质 各称 EP7.0 USP34 JP16 ChP2010 本品申报标准杂质控制限度 杂质A 消旋体≤0.2% / / ≤0.3% ≤0.1% 杂质B 消旋体≤0.2 / / / ≤0.1% 杂质C 消旋体≤0.2% ≤0.3% / / ≤0.1% 杂质D 消旋体≤0.2% / / / ≤0.1% 杂质E 消旋体≤0.2% ≤0.3% / ≤0.2% ≤0.2% 杂质F 消旋体≤0.2% ≤0.3% / / ≤0.1% 杂质G / ≤0.8% ≤0.4% ≤1.0% ≤0.5% 杂质H / ≤0.3% / / ≤0.2% 任何未知杂质 ≤0.1% ≤0.1% ≤0.1% ≤0.1% ≤0.1% 总杂质 ≤0.5% （异构体除外）≤0.5% ≤1.0% （异构体除外）≤0.5% （异构体除外）≤0.5% 抗生素杂质控制的基本思考 总体思路： 杂质谱与生产要素 生产菌株、工艺要素与杂质和组分针对性的关联性研究 发酵后合成路线的长短、起始物的复杂性—发酵起始原料及有关物质（组份）、合成副产物、合成中间体和降解产物等 起始原料内控—含量、组份及分布、有关物质（特定杂质、非特定杂质及总杂质） 关键中间体内控—明确的杂质和单个未知杂质及总杂质 组分与杂质 活性成分的一部分，还是应该被认为是杂质 新抗生素与仿制抗生素 探索性研究 ∮对比性研究 26 27 各种潜在的和实际存在的杂质的研究论证： 根据杂质谱分析，产品将出现何种杂质？ 组分与杂质 工艺杂质与降解产物 毒性杂质与一般杂质 生产过程中如何针对性控制或去除？效果如何？ 质量标准中的分析方法 杂质可接受性的依据 文献依据 试验依据 相关论证 标准控制的杂质—哪些？限度？ 每个明确的已知杂质 每个明确的未知特定杂质 基因毒性与一般毒性杂质 特定杂质与非特定杂质 … 任何非特定杂质（≤鉴定