计算机辅助药物创新设计简介.pptVIP

简介 20世纪80年代初期计算机辅助分子造型术与合理药物设计相结合，发展成现总称为计算机辅助药物设计(CADD)的一大类方法. 计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等的作用的药效模型，从而达到药物设计目的。?? ?? 计算机辅助药物设计的基本原理 首先通过X－单晶衍射等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。 对接术（Docking）  分子对接法是基于受体的，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中，分子对接方法主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，从而发现全新的先导化合物。 对接术的特点 分子对接由于从整体上考虑配体与受体的结合效果，所以能较好地避免其他方法中容易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情况。目前具代表性的分子对接软件主要有 DOCK。 对接术实例 研究人员以HIV蛋白酶为靶进行酶抑制剂设计的研究， 用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结构的互补结构， 再以剑桥结构数据库中分子形状数据库调出分子进行对比，叠合，打分。通过分子模拟， 用DOCK程序成功设计了抗艾滋病药物沙奎那韦（saquinvir）。 构象分子场分析方法（Conformational Molecular Field Analysis，Comfa） CoMFA是应用最广泛的合理药物设计方法之一，这种方法认为，药物分子与受体间的相互作用取决于化合物周围分子场的差别，以定量化的分子场参数作为变量，对药物活性进行回归分析便可以反应药物与生物大分子之间的相互作用模式进而有选择地设计新药。 　　 　　 CoMFA方法的一般操作过程 将具有相同结构母环的分子在空间中叠合，使其空间取向尽量一致。 然后用一个探针粒子在分子周围的空间中游走，计算探针粒子与分子之间的相互作用，并记录下空间不同坐标中相互作用的能量值，从而获得分子场数据。甲烷分子---立体场，水分子---疏水场，氢离子---静电场等等，一些成熟的比较分子场程序可以提供数十种探针粒子供用户选择。 探针粒子探测得到的大量分子场信息作为自变量参与对分子生理活性数据的回归分析，由于分子场信息数据量很大，属于高维化学数据，因而在回归分析过程中必须采取数据降维措施，最常用的方式是偏最小二乘回归，此外主成分分析也用于数据的分析。 CoMFA方法的特点 比较分子场分析方法(CoMFA)是目前在三维定量构效关系(3D-QSAR)中应用最为广泛的方法之一。但传统的比较分子场分析方法在具体的实现过程中还存在着一些缺陷和不足，包括分子场势能函数的选择，活性构象的确定，分子的叠合以及分子场变量的选取等等 3-D定量构效关系（3-D QSAR） 三维定量构效关系是引入了药物分子三维结构信息进行定量构效关系研究的方法，这种方法间接地反映了药物分子与大分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量，因而1980年以来，三维定量构效关系逐渐取代了二维定量构效关系的地位，成为基于机理的合理药物设计的主要方法之一。 3-D定量构效关系（3-D QSAR） 目前应用最广泛的三维定量构效关系方法是CoMFA 和CoMSIA即比较分子场方法和比较分子相似性方法，除了上述两种方法，3D-QSAR还有DG 3D-QSAR、MSA、GERM等众多方法。 药效结构模型法（Pharmacophore Modeling） 药效团模型方法就是一种最为杰出的基于配体结构的药物分子设计方法。 利用分子的三维结构信息进行药物分子设计已经成为药物化学领域一项常规的技术。依据所依赖结构的不同(受体的三维结构或者配体的三维结构)，药物设计的方法又可以分为两种：基于(受体)结构的药物设计方法和基于配体结构的药物设计方法。当受体结构未知时，则可以通过已知活性的配体分子的三维结构，建立恰当的构效关系模型来指导进行药物分子结构的优化和改造这种方法叫做基于配体结构的药物设计方法。 药效结构模型法（Pharmacophore Modeling） 药效团是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们可以是某