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血液病患者侵袭性真菌感染应对策略
中国侵袭性真菌感染工作组
几个问题
1、什么是真菌的一级预防(初级预防)、二级预防(次级预防)?
2、真菌预防/治疗的高危因素有哪些?
3、什么是真菌的经验性治疗、诊断驱动治疗?
4、诊断驱动治疗能否代替经验性治疗?两者的区别如何?
侵袭性真菌病
侵袭性真菌病(invasive fungal disease,IFD)系指真菌侵入人体,在组织、器官或血液中生长、繁殖,并导致炎症反应及组织损伤的疾病。
侵袭性真菌病几个特点
低免疫人群:血液系统疾病或造血干细胞移植人群尤为常见;随着免疫低下人群的扩大(新的免疫抑制剂、更强的造血干细胞移植方案等),IFD 的发生率增高。
高病死率:曲霉菌和念珠菌相关死亡率30-40%
多数患者难以获得确诊IFD,常延误早期诊断:相关实验室检查灵敏度和特异性限制,CT扫描受频度和人为因素限制。
临床表现常无特异性:发热、咳嗽、咳痰、咯血……
流行病学
IFD是血液病患者主要感染并发症和死因之一;
国内及欧美流行病:IFD总体发病上升趋势;
接受化疗的恶性血液病总体发病率2.1%,AML和MDS发病率诱导化疗、补救化疗、接受allo-HSCT最高;
HSCT:1年IFD累计发生率:同胞相合3.8%;单倍体7.1%; alloauto
最常见部位:肺(87.4%),其次为血流感染
流行病学
两大主要致病菌:曲霉菌、念珠菌;
国外:曲霉菌和结合菌比例上升;念珠菌下降;
国内:化疗患者仍以念珠菌为主;HSCT中曲霉菌比例超过念珠菌;结合菌属、镰刀菌属呈增多趋势;
国外念珠菌病死率39%,曲霉菌病死率49.3%;
国内IFD对HSCT生存有显著影响,伴或不伴IFD长期生存为24.4%v.s. 71.2%,IFD相关死亡率30.6%
诊断
一、确诊IFD
二、临床诊断IFD
三、拟诊IFD
四、未确定IFD
诊断
一、确诊:
(一)、深部组织真菌感染:
1.霉菌:相关组织损害,镜下或影像学证据,针吸或活检+组化或细胞化学检获菌丝或球形体;培养结果阳性;
2.酵母菌:非黏膜组织,针吸或活检+组化或细胞化学检获酵母菌细胞或假菌丝;培养阳性(不含尿道、黏膜、副鼻窦);CSF(印度墨汁或黏蛋白卡红染色)发现隐球菌或抗原反应阳性
3.肺孢子菌:肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体
诊断
一、确诊:
(二)、真菌败血症:
血液真菌培养获得霉菌(不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属)、念珠菌或其他酵母菌阳性,同时临床症状和体征符合相关致病菌感染
诊断
二、临床诊断IFD: 具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准;
三、拟诊IFD:具有至少1项宿主因素、1项临床标准,而缺乏微生物学标准;
四、未确定IFD:具有至少1项宿主因素、临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断和拟诊IFD标准。
诊断手段
无论是EORTC/MSG 诊断,还是ECIL 指南或中国指南。G 试验和GM 试验都被推荐用于IFD 的早期诊断;
G 试验连续2 次阳性的敏感度和特异度分别为49.6% 和98.9%,阳性预测值和阴性预测值分别为83.5% 和94.6%。由于敏感度较低,G 试验仍需联合临床、影像学、其他微生物学指标。应当注意G 试验的假阳性和假阴性,同时要注意技术手段的稳定性。ECIL 推荐级别为B- Ⅱ。
G试验假阳性包括:革兰阳性菌感染、绿脓杆菌感染、菌血症、血液透析、空气中的尘埃、输注白蛋白及免疫球蛋白、抗凝药物、血液标本接触纤维材料及使用非无热原试管。众多抗生素,包括多黏菌素、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢吡肟、磺胺异嗯唑、厄他培南及阿莫西林/舒巴坦,均会导致G试验假阳性。假阴性:隐球菌具有厚壁胞膜,在免疫缺陷患者体内生长缓慢,导致假阴性。
诊断手段
GM 试验在血液病患者敏感度和特异度分别为58% 和95%,在造血干细胞移植分别为65% 和65%。在成人血液病患者中使用GM 有较强证据(A- Ⅱ),但在儿童患者中则仍需进一步的数据。
以下情况可出现假阳性:(1)使用使用半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦;(2)新生儿和儿童;(3)血液透析;(4)自身免疫性肝炎等;(5)食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。以下情况可出现假阴性:(1)释放入血循环中的曲霉GM(包括甘露聚糖)并不持续存在而是会很快清除;(2)以前使用了抗真菌药物;(3)病情不严重;(4)非粒细胞缺乏的患者。
上述推荐主要是针对血液标本。当然,脑脊液和肺泡灌洗液也可用于检测GM,但其界值推荐为1.0,且仍需更多证据。
尽管指南中均提及PCR 技术,但由于目前还缺乏标准化,各个指南均未推荐PCR 结果作为IFD 的诊断手段。
治疗原则
根据IFD高危因素、临床表现、
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