中国人群血液肿瘤患者IDH1IDH2DNMT3A基因-昆明医科大学.PDF

附件 中国人群血液肿瘤患者IDH1、IDH2、DNMT3A 基因突变发现及其机理研究与应用 一、项目基本情况 提名单位：昆明医科大学第一附属医院 主要完成人：曾云，张登峰，杨金荣，于明，邹阳，向国强， 王燕梅 完成单位：昆明医科大学第一附属医院、中国科学院昆明动物 研究所、昆明医科大学 项目所属学科： 医疗卫生 任务来源：国家自然科学基金委员会、云南省科技厅 学科分类名称：血液病学 代码:320.2430. 所属国民经济行业：卫生和社会工作 计划名称和编号： 1. 国家自然科学基金地区项目《血液肿瘤患者IDH1基因的突 变及其致病机理研究》 2. 云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项项目 《DNMT3A在IDH1致急性髓系白血病基因组高甲基化中的作用》 （2014FB027） 项目研究起止时间：2011年至 2017年 成果最早应用时间：2013年 推广应用单位：全国省内外十三所医疗单位 二、项目简介 血液肿瘤在病因学、病理学以及临床表现上都存在差异，是一 大类异质性疾病，这为患者临床确诊和对症治疗带来许多难题。血 液肿瘤的发病机制是复杂的，其中遗传因素对血液肿瘤的发病起着 重要的作用。该项目在国家自然科学基金等项目，共35万元科研经 费支持下，通过在中国西南群体中完成“中国人群血液肿瘤患者 IDH1、IDH2、DNMT3A基因突变发现及其机理研究与应用”的系列工作， 发现IDH1、IDH2、DNMT3A基因突变主要发生在急性髓系白血病(AML) 患者，尤其是复发难治AML患者，其他恶性血液病中罕见突变；在机 理研究中发现IDH1参与的传统通路HIF-1α信号和细胞内ROS可能没有 参与IDH1 突变致血液肿瘤的过程，而DNMT3A可能参与介导IDH1/2突 变所致的基因组高甲基化。同时，该项目研究中取得了国际领先的 “四个科学发现”，为这一类血液肿瘤患者的治疗提供新思路。该 研究在国际上率先发现如下： 1.IDH1 p.I99M 与 IDH2 p.R140Q 突变同时出现在1例骨髓增生异 常综合征(MDS) 转化而来的AML患者中，且该患者预后极差。 2.国际首次在NK/T淋巴瘤（鼻型）和外周T细胞淋巴瘤（非特异 型）患者中检测到IDH1基因突变p.R132G、p.R132H，两例患者预后极 差，提示IDH1的基因突变可能参与了部分非霍奇金淋巴瘤(NHL)病人 的发病，可能是其预后不良的一个指标。该研究发现为这类患者的 治疗提供了新思路和方向。 3.在复发难治的 Ph+的B-ALL患者中可检测到DNMT3A基因突变， 且该患者预后极差。为这类患者的治疗提供了新思路，为可能的药 物开发提供了新的靶点。 4.DNMT3A参与介导IDH1/2突变所致的基因组高甲基化。该研究 将两种重要的血液肿瘤致病基因在功能上进行了关联，为下一步开 展基于药物基因组学的个体化治疗提供重要的理论依据。 该研究成果在省内外十余所医疗单位广泛应用，成果应用临床 以来，大大提高了伴有IDH1、IHD2、DNMT3A基因突变的恶性血液肿瘤 患者尤其是急性髓系白血病患者治疗疗效，提高其缓解率，取得了 良好的社会效益和经济效益。 该项目团队在国际范围内率先在血液肿瘤中发现IDH1、IDH2基因 突变，经Goolge检索显示代表性论文（Zou et al.2010.BBRC）迄今已 被引用44次，是领域相关基础研究的重要论文。该项目共发表相关核 心文章共14篇，其中SCI论文3篇，累积影响因子为6.891，北大中文 核心期刊论文7篇，科技核心期刊2篇。研究执行过程中，共培养博士 研究生1名，硕士研究生12名，已毕业12人，有2人晋升职称，获得省 级临床重点学科1个。 三、候选人及候选单位对项目的贡献情况（推广应用情况） （一）候选人对项目的贡献情况（推广应用情况） 序 姓名 对项目成果创造性贡献 号 项目总负责人之一，负责项目申报，项目总体规划和组织实施，保障项目的进 展顺利，组织论文发表，成果鉴定、项目结题验收等工作；承担两个项目实 1