课件：sir与肝脏疾病综述.ppt

可编辑 SIRT1与肝脏疾病关系的研究进展 马斌 李天石 指导老师：杨晓明 内 容 提 要 概 述 SIRT1与肝脏疾病 SIRT1激动剂的应用 小结 与 展 望 SIRT1的生理作用 SIRT1 （silent information regulator 1, SIRT1) ，是一种组蛋白脱乙酰酶，它能感受细胞中的能量水平，具有延缓细胞衰老、帮助细胞抵御外界应激和改善代谢的功能。 概述 SIRT1 生理作用 调控细胞周期 抑制炎症 调节糖脂代谢 神经元增殖分化 抑制细胞凋亡 SIRT1与非酒精性脂肪肝  Moynihan等通过转基因技术成功地制造了SIRT1在胰岛β细胞专一性高表达的小鼠模型。 Bordone[7]等发现单纯Sirt1基因剔除小鼠表现出胰岛素分泌障碍, 林超[8]等研究也发现大鼠能量摄入限制后胰岛细胞SIRT1表达量上调 SIRT1在胰岛细胞中的高表达会改善胰岛素分泌，增强组织细胞对胰岛素的敏感性 机制 1.SIRT1与胰岛素分泌 SIRT1+PGC-1 α+肝细胞核因子4 α（HNF4 α） 蛋白复合物 NAD SIRT1将乙酰化PGC-1α去乙酰化 激活HNF4α 调控糖异生相关基因的转录 2.SIRT1与肝糖代谢 SIRT1定位于细胞核内，除组蛋白外，还有许多转录因子作为底物，如肿瘤抑制基因（p53），叉头转录因子（FOXO），过氧化物酶增殖物激活受体PPARγ辅助激活因子1α（PGC-1α）等。早年研究证实,PGC-1α可通过调控葡萄糖-6-磷酸酶、PEPCK,果糖-1,6-双磷酸酶的水平增加肝糖输出 。 。 Hou等通过体内外研究也证实SIRT1的表达增高可以减少肝脏内脂肪的沉积 有研究表明：通过干扰等手段,抑制改善脂肝细胞SIRT1和AMPK的表达,降低脂肪变性 。 （4）SIRT1抑制炎症反应 非酒精性脂肪肝是长期高脂肪饮食诱导炎症的发生产生的肝损伤。 多个研究证实, SIRT1从不同水平 抑 制NF-κB（炎症因子）的活性,进而减 轻了细胞的炎症反应。 Yeung等研究发现,NF-κB的活性受到SIRT1的调节, SIRT1可将NF-κB的P65亚基第310位的赖氨酸去乙酰化抑制NF-κB,从而减轻其诱导的炎症反应 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 促进 ① SIRT1通过改变E2F1、FOXO1、FOXO3、P53与GATA5的功能抑制了细胞的凋亡。 ②SIRT1通过修饰E2F1、P53、FOXO1/3/4、Rb和P16抑制细胞衰老与分化。 ③SIRT1通过促进肿瘤血管发生促进肿瘤生长. SIRT1去乙酰化FOXO1, 抑制了细胞衰老, 进而促进内皮细胞增殖与血管发生。 在前列腺癌细胞系中,SIRT1可通过脱乙酰化作用于组蛋白和雄激素受体 ，从而抑制抑制肿瘤细胞的生长。 在结肠腺瘤息肉突变转基因小鼠中,过表达SIRT1可通过其脱乙酰基作用使结肠癌的发生率明显降低，过表达SIRT1也能抑制结肠癌细胞的增殖。 抑制 SIRT1在肿瘤形成与发展中的双重作用 Chen等发现，SIRT1在肝癌中过表达提示患者较差的预后并且SIRT1表达水平与肝癌化疗耐药呈正相关。 Liang等发现，在SIRT1敲除后，在顺铂耐药的肝癌细胞株中，肿瘤细胞的药物敏感度可提高近20倍， SIRT1与肝癌 促进 有研究利用携带shRNA的慢病毒下调肝癌细胞SIRT1的表达，通过增殖实验、transwell实验等实验方法来检测相关功能的变化，结果表明，与对照细胞相比，肝癌细胞的增殖受到抑制；迁移能力明显减弱。 SIRT1作为抑癌基因 Herranz等研究发现，在代谢相关肝癌小鼠模型中，可通过上调SIRT1的表达，明显降低肝癌的发生率，且SIRT1水平上调后，肝脏的高脂损伤也明显降低。 Wang等人应用大规模组织芯片的研究证明SIRT1的含量在HCC中明显降低，提示可能具有抑癌作用。 抑制 SIRT1与肝癌 白藜芦醇 白藜芦醇是多酚类化合物，主要来源于葡萄（红葡萄酒）、虎杖、花生、桑椹等植物。白藜芦醇是一种生物性很强的天然多酚类物质，又称为芪三酚，是肿瘤的化学预防剂，也是对降低血小板聚集，预防和治疗动脉粥样硬化、心脑血管疾病的化学预防剂。 白藜芦醇的作用 Lagouge 等通过给予大鼠SIRT1的激动剂白藜芦醇，可使大鼠避免由饮食引起的肥胖和葡萄糖不耐受。 黑龙江佳木斯大学费洪新等发现白藜芦醇能够引起肝癌细胞的阻滞，也能