细胞焦亡Casaseinducedyrooiccell.ppt

Caspase-1介导的细胞焦亡与炎症反应 内容 细胞死亡类型简介 焦亡的分子机制 焦亡在HIV感染中的作用 细胞死亡类型简介 细胞死亡类型 过去将细胞死亡简单分为：坏死（necrosis）与凋亡（apotosis） 坏死（necrosis） ：一种细胞死亡类型，由于缺血等造成细胞产生ATP减少，导致的细胞死亡，主要特点是细胞肿胀 坏死还可指细胞死亡后在组织学层面上的病理改变，为避免歧义用胀亡（ oncosis ）作为坏死（necrosis）的替代词 细胞死亡类型 凋亡（Apoptosis）： Apoptosis来源于希腊语，意思是像树叶或花的自然凋落 由基因控制的细胞自主的有序的死亡，细胞为适应生存环境而主动发生的一种死亡过程 过去曾把凋亡等同于细胞程序性死亡，后来又发现还有其它的细胞程序性死亡方式 细胞死亡类型 其他细胞程序性死亡方式： autophagic cell death（自噬） necroptosis（坏死性凋亡） NETosis（中性粒细胞清除病原体的一种方式） mitotic catastrophe（有丝分裂障碍） lysosomal membrane permeabilization（溶酶体膜透化作用） Pyroptosis（焦亡） 细胞死亡类型-细胞焦亡 焦亡（Pyroptosis）一种新的程序性细胞死亡方式，其特征为依赖于半胱天冬酶-1(caspase-1)，并伴有大量促炎症因子的释放 1992巴斯德研究所首次观察到细胞焦亡焦亡现象 2001年由华盛顿大学学者命名， pyro来源于希腊语，意为“火”，借指这种细胞死亡方式能促进炎症反应 细胞死亡类型-细胞焦亡 细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式 细胞死亡类型-细胞焦亡 焦亡与凋亡 DNA 损伤 :  二者都有染色质凝聚 Pyroptosis：无核破裂 apotosis :核破裂 DNA laddering 都可以用 annexin v染色 Pyroptosis:7- AAD PI apotosis :7- AAD PI不能染色 细胞膜出泡 电镜下形态相似，但形成机制不同 细胞焦亡的生物学特征是依赖于caspase-1，caspase-1对细胞焦亡起决定性作用。 Caspase-1裂解IL-1β和IL-18前体成为具有活性的IL-1β和IL-18。 IL-1β和IL-18能募集、激活其他免疫细胞，诱导其它炎症细胞因子(如IL-6)、趋化因子、黏附分子等的合成，放大局部和全身炎症反应 细胞死亡类型-细胞焦亡 细胞焦亡的分子机制 Caspase-1激活与调节 Caspase-1以无活性的酶原形式存在于胞质中 Casepase-1通过自剪接激活激活 炎性小体调节caspase-1活性：细胞受到病原体攻击或者其他危险信号刺激可形成炎性小体，炎性小体可招募pro-caspase-1。 Caspase-1激活与调节-炎性小体  炎性小体(Inflammasome )是由多种蛋白质组成的复合体 一般含有：含CARD的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD, ASC), caspase蛋白酶及病原识别受体( Pathogen recognition receptors, PRRs) 病原识别受体PRRs参与构成炎性小体 Caspase-1激活与调节-炎性小体 病原识别受体的构成及细胞分布 Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs):位于包膜和核内体，主要识别LPS, 核酸，肽聚糖,细菌鞭毛和真菌细胞壁的组件，活化后促进I型干扰素和炎性细胞因子表达 核苷酸寡聚化域样受体（NOD-like receptors, NLR）：位于胞浆中，主要识 别病毒、细菌成 分、毒素及一些晶体结构 维A酸诱导基因Ⅰ样受体（RIG-I-like receptors, RLR）:位于胞浆中，主要识别细胞质RNA 黑色素缺乏因子-2样受体（AIM-2-like receptors,ALR）:AIM-2和IFI-6,位于胞浆和细胞核中，主要通过PYD或HIN200识别dsDNA 炎性小体分类 NLR家族:NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP12, NLRC4 RIG-I家族：RIG-I ALR家族：AIM-2和IFI-6 Caspase-1激活与调节-炎性小体 炎性小体通过病原识别受体识别不同刺激， 炎性小体识别外来刺激之后，可通过其ASC结构招募pro-caspase-1 Caspase-1通过自剪接激活，激活后可启动焦亡