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word格式论文 胶质细胞源性神经营养因子研究进展 【关键词】 胶质细胞源性神经营养因子；神经保护；脑缺血 　　胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）在神经系统的发育、生长、损伤及修复等过程中发挥重要的神经营养作用，在神经系统中的分布广泛，其神经营养活性较高，不仅可以保护多巴胺（DA）运动神经元，对于中枢及外周的运动神经元、感觉神经元及交感神经元等多种神经元具有同等的营养作用，在神经系统变性性疾病及缺血性脑血管疾病等 治疗 中发挥重要作用，已经成为当前神经 科学 领域研究的热点。 　 　1 GDNF的基本结构 　　GDNF最先由Lin等［1］于1993年从大鼠胶质细胞B49的条件培养液中分离出来，因其主要来源于神经胶质细胞，故人们将其命名为胶质细胞源性神经营养因子。每个GDNF成熟蛋白质氨基酸序列中都有7个保守的半胱氨酸残基［2］，并且半胱氨酸出现的位置与转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族的所有成员相似，故因其结构特点将其归属于TGF-β超家族的新成员。 　 　2 GDNF及其受体的分布 　　GDNF在全身各种组织中均有表达［3］，并不单一表达于富含多巴胺能神经元的部位，如中脑的黑质。GDNF的mRNA在体内神经系统非多巴胺能神经元部位也可以检测到，在外周非神经组织中也有表达，在小脑蒲肯野细胞、三叉神经运动核等与运动有关的结构以及三叉神经感觉核、脊髓后角Clarksy核等与感觉有关的结构中也可以检测到。GDNF在机体各个组织及器官中的广泛表达均提示其作用广泛。 　 　3 GDNF受体信号传导系统 　　GDNF发挥作用的机制主要是与其受体结合，从而发挥其生物学作用。GDNF 受体系统并不是TGF-β超家族的受体：跨膜丝氨酸或者苏氨酸受体，它们有自己的受体部分，为GDNF家族受体α（GDNF family receptor α，GFRα）和Ret蛋白组成的复合受体系统。一部分通过糖基磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidylinositol，GPI）结合位点锚定于细胞膜外表面的GFRα，信号不能通过细胞膜；另一部分通过跨膜的酪氨酸激酶Ret蛋白，信号得以传递。GDNF受体α目前已知有4种亚型，分别为GFRα-1～4型。而其中GFRα-1是GDNF最主要的受体。跨膜的Ret蛋白是原癌基因c-ret的编码产物，它属于受体酪氨酸激酶超家族成员，由胞外区、跨膜区和胞内的酪氨酸激酶区构成，能够调节细胞的生长、分化［4］。GDNF与细胞表面的GFRα 结合形成GDNF-GFRα复合体后激活Ret受体［5］，促使细胞内Ret-Shc-Grb2蛋白复合体形成。而后，Ret-Shc-Grb2蛋白复合体激活相关蛋白，从而引起一系列信号传导，发挥其生物学作用。GDNF可能通过的信号传导通路［6-8］：①通过Ras/MAPK通路和PI3K/Akt信息系统刺激神经元的存活、增殖、分化、迁移和轴突的发生、生长。②通过神经营养因子（NTFs）/Src家族蛋白激酶（SFKs）信号通路促进脊髓背根神经元轴突生长。③GDNF通过MEK1/2或者ERK1/2等影响胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protEin,GFAP）的分泌来调节星形胶质细胞的增生。④通过PLC-γ/IP3调控Ca2+释放。最新研究表明［9-10］，GDNF可以不依赖Ret而只通过GFRα-1或者神经细胞黏附因子（neural cell adhesion molecule,NCAM）激活细胞内信号通路。在缺乏Ret蛋白时，GDNF可以通过GFRα-1受体引起促分裂原活化蛋白激酶、磷脂酶C-γ、cAMP反应要素结合蛋白等蛋白磷酸化以及c-fos mRNA的表达［7］而发挥作用。 　　 4 GDNF的生物学功能 　　4.1 GDNF对帕金森病(PD)的作用 　　GDNF一直被认为是对多巴胺能神经元具有高特异性、相对专一性的营养因子。GDNF能够保护和恢复轴索损伤或者1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropy-ridine,MPTP)损伤的DA能神经元的功能。研究表明［11］：腺病毒介导的GDNF基因脑内直接转移可阻止6-OHDA诱发的大鼠DA 能神经元进行性变性，在PD保护治疗方面起到重要作用；另外GDNF 直接注入黑质附近也能促进存活DA能神经纤维发芽及功能恢复。经GDNF处理后的纹状