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血小板生成素受体激动剂的研究进展 ? 372?志2010年6月第27卷第6期JClinInternMed,June2010,Vol,27,No.6 血小板生成素受体激动剂的研究进展 周荣富王鸿利 [中图分类号]R588[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1001-9057.2010.06.003 [关键词]特发性血小板减少性紫癜;血小板生成素 血小板生成素(TPO)是调节巨核细胞和血小板生 成最主要的调节因子.第一代TPO相关分子在治疗各 种血小板减少性疾病中有一定作用,但由于存在产生自 身抗体等不良反应,已经停止临床试验.现已研发第二 代TPO相关分子,其与第一代有着不同的结构特点和 作用方式,不良反应更小,更加高效.其中,eltrombopag 和romiplostim于2008年获得美国FDA批准用于难治 性慢性特发性血小板减少性紫癜患者的治疗.虽然这 两个TPO受体激动剂治疗难治性特发性血小板减少性 紫癜的疗效确切,但仍需进一步研究评估其远期副作用 和对其它血小板减少性疾病的应用价值. 一 ,TPO的结构及生物学作用 综述与讲座 因子,其基因于1994年被克隆,定位于3q26-27,为全 长8kb的单拷贝基因.TPO由332个氨基酸(aa)组 成,包括2个结合位点,N端为受体结合位点(1—153 aa),与TPO有部分相似,主要与受体结合而显示生物 学活性;C端(154～332aa)为高度糖基化的TPO特异 性部分,具有种属多样性,在保持蛋白稳定性上具有重 要作用.TPO主要在肝脏,骨髓基质细胞和肾脏合成. TPO与其受体c—Mpl结合,激活一系列信号通路,包括 JAK/STAT,Ras/MAKP,PI3K/Akt等.JAK2和STAT5 磷酸化导致细胞增殖,MAKP则参与细胞分化与抗凋 亡.TPO能特异性刺激巨核系祖细胞增殖分化,促进 巨核细胞成,是调节巨核细胞增殖,分化,成熟和介导 血小板生成最主要的调节因素¨. TPO是调节巨核细胞和血小板生成最主要的调节二 ,第一代TPO相关分子 …堡羊售垩,.,燃附属鼓楼医院(周荣富);第一代TPO分子包括重组人全长血小板生成素上海交通大学医学院附属瑞金医院(王鸿利)一.一…….一一一 [3]BizzoniL,MazzuceoniMG,GentileM,eta1.Idiopathicthrombocytope- niepurpura(ITP)intheelderly:clinicalcoursein178patients.EurJ Haematol,2006,76:210-216. [4]HouwerzijlEJ,LouwesH,SluiterWJ,eta1.Plateletproductionratepre— dictstheresponsetoprednisonetherapyinpatientswithidiopathic thrombocytopeniepurpura.AnnHematol,2008,87:975—983. [5]Houwe~ijlEJ,BlomNR,vallderWantJJ,eta1.Ultrastructuralstudy showsmorphologiefeaturesofapoptosisandpara—apoptosisin megakaryoeytesfrompatientswithidiopathicthrombocytopenicpurpu— ra.Blood,2004,103:500-506. [6]AndersenJC.Responseofresistantidiopathicthr0mbocyt.penipurpura topulsedhigh?dosedexamethasonetherapy.NEnglJMed,1994,330: 1560.1564. [7]ChengY,WongRS,SooYO,eta1.InitialTreatmentofImmuneThrom— boeytopenicPurpurawithHigh-DoseDexamethasone.NEnglJMed, 2003,349:831-836. [8]BorstF,Keuning耵,vailHulsteijnH,eta1.High—dosedexamethasone asafirst?-andsecond--linetreatmentofidiopathicthromboeytopenicpur- purainadults.AnnHematol,2004,83:764-768. [9]MazzueeoniMG,FaziP,BernaseoniS,eta1.Therapywithhigh—dose dexamethasone(HD-DXM