化学原料药杂质研究与控制策略.ppt

制定小试产品的初步的杂质概况表： 找出关键杂质： 重结晶条件下不易去除的杂质： 对比重结晶前后的杂质情况，区分出可以比较容易通过重结晶除去的杂质和不容易除去的杂质。 强制降解产生的杂质： 通过强制降解实验和影响因素实验，区分出降解杂质和其他杂质。 对化学仿制药，对于未知杂质必须确保小于鉴定限度，否则将必须鉴定结构，超过界定限度的，则必须进行毒性研究。 对于不能在最后精制中有效去除的杂质，必须对前期的控制手段做详细研究，找出问题原因，如找不出，更换工艺。 为什么要定义关键杂质 重结晶难以去除的杂质和降解杂质都有超出鉴定限度和界定限度的可能，必须找出有效控制的方法。 重结晶难去除杂质的来源分析： 1）起始物料带入（峰定位） 杂质可能的来源渠道： 3）副产物 2）中间体（峰定位） 4）起始物料中的杂质或它在反应过程中生成的新杂质； 5）溶剂中的杂质在反应过程中生成的新杂质； 对未知关键杂质的结构确证： LC-MS+定向合成法 1）通过LC-MS确定分子量； 2）通过分离纯化（TLC/柱层析/制备HPLC）； 3）通过化学合成，再通过HPLC定位确认； 化学原料药杂质研究与控制策略 罗海荣 2013-09-03 一、 概述 主要内容 二、 杂质研究的基本思路 三、基于QbD方法学对杂质控制策略 仿制药 1、定义：仿制国内已批准上市的已有的国家标准的药品（即注册分类6的药品）； 2、广义：仿制国外已批准上市但国内尚未上市的药品（即注册分类3的药品）； 《药品注册管理办法》 两者在相关物质研究方面的基本研究思路一致，我们统称仿制药。 一、 概述 化学API产品开发的一般流程： 杂质定义/分类/来源： 1、定义：任何影响药物纯度的物质； ICH—药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分。 有毒副作用的物质（基因毒杂质）； 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质； 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质； 有机杂质（通称为“相关物质”） 杂质定义/分类/来源： 无机杂质： 残留溶剂：有机溶剂… 2、分类： 包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的。化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系 原料药生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的 反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等 催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等 原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性 杂质定义/分类/来源： 3、来源： 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质； 降解杂质： 包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等 由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关； 杂质研究的重要性： 药品研发及药品评价遵循的一个基本原则是…。 保证药品安全有效的前提和基础是药品质量的稳定可控。 杂质研究是药品质量研究的一项重要内容。 杂质研究与控制是药品质量保证关键要素之一！！ 杂质的分离（或合成或购买）及结构确证； 杂质研究内容涉及： 杂质分析方法的建立与验证； 杂质限度的确定； 杂质研究是一项系统工程！！ 与工艺研究/质量研究其他项目/稳定性研究等存在着密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性！ 如：杂质产生的原因—优化工艺，提高生产水平 化学仿制药杂质研究特点： 主要采用桥接的研究思路，通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果； 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等为研究工作的重要参考）； 研究目标：杂质水平应不超过拟仿产品； 基本考虑： 结合杂质研究指导原则要求，拟仿产品的信息开展研究工作。应选择原研产品作为研究工作的参考。 二、 杂质研究的基本思路： 1、杂质谱分析； 2、建立杂质检测方法； 3、杂质对比研究； 4、杂质限度确定； 5）杂质研究与其他研究工作的关系； 主要内容： 杂质谱分析： 1）通过合成工艺及结构特征进行分析； 2）通过强制降解试验进行分析； 3）通过被仿药品质量标准进行分析； 4）通过被仿药品实际测定结果进行分析； 杂质来源主要从以下几方面考虑： 工艺杂质和降解产物 酸、碱、高温、高湿、光照、氧化等因素降解 从合成工艺及结构分析： 从工艺分析杂质的来源： 对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的（包括实际存在的和潜在的杂质进行分析） 起始原料中引入 合成中未反应完全的反应物 中间体 副产物：工艺研