经典的药物设计原理—前药、软药、挛药.PPT

（三）活性代谢物软药设计 药物在体内的代谢产物 产生许多中间体和结构类似物 他们可能活性与原药类似，也可能有所差别或产生副作用 活性代谢物软药的设计原则 1）活性代谢物本身应有药理活性 2）有比较高的氧化态，更接近最终代谢阶段 3）呈现药效后，仅简单的一步体内反应成低活性或无活性的代谢产物 例：活性代谢物软药 强效非选择性β-受体拮抗剂丁呋心安 （四）无活性代谢物软药设计 以某药物的已知无活性的代谢物作为先导物 进行修饰，获得具有药理活性的结构类似物 经一步代谢生成原来无活性的代谢物 例：泼尼松龙的软药设计 软药氯替泼诺 治疗指数提高了20倍 用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患 例： 芬太尼的软药设计 芬太尼副作用：呼吸抑制 芬太尼的软药设计 瑞芬太尼：超短时阿片类镇痛药，t1/2为10~21min，比芬太尼短，但活性相当，且不会产生蓄积作用，因而减少了发生呼吸抑制的危险 （五）前体软药 前体软药是指软药的前药 本身没有活性，需经酶促转化，变成有活性的软药，呈现作用后，又被酶催化失活。 前体软药设计原则 内源性活性物质具有明确快速的代谢途径和速率 将其与化学控释系统结合 使软药具有特异性部位控释的特性 前体软药设计 内源性物质如激素或神经递质如氢化可的松和多巴胺，可认为是天然的软药 在发挥其效能后，迅速代谢失活 但是作为外源性药物使用时，会由于体内局部浓度过高而产生副作用 氢化可的松前体软药设计 氢化可的松的?4-3-酮是皮质激素的重要药效团，将其暂时封闭而失活 在3位形成螺噻唑烷环化合物 化学控释过程 毒性降低 （三）延长作用时间 例：海他西林 与β-内酰胺环作用， 导致环开裂 （四）提高作用部位特异性 1、直接转运到作用靶部位 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 2、部位特异性释放 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药 1、直接转运到作用靶部位 眼部的专一运输 例：青光眼治疗药物肾上腺素，极性大，角膜吸收差 地匹福林：亲脂性增加，代谢慢，增强了角膜渗透性 2、部位特异性释放 结肠的靶向药物 脑和中枢神经系统的靶向药物 肿瘤药物的靶向治疗 1） 结肠的靶向药物 结肠中有大量的细菌，能产生独特的酶系 糖苷酶 偶氮还原酶 结肠选择性释放药物 例：地塞米松在小肠吸收，1％到达结肠 21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松 把地塞米松选择性地转运到结肠 抗结肠炎 结肠选择性释放药物 例：5-氨基水杨酸：治疗溃疡性结肠炎，经胃肠道吸收，在靶部位达不到有效浓度 巴柳氮：利用偶氮还原酶系 2）脑和中枢神经系统靶向药物 药物很难进入中枢神经系统 血脑屏障：含有高活性水解酶及P-糖蛋白 载体：二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还原转运系统 脑和中枢神经系统靶向药物 不易排出脑外 脑和中枢神经系统靶向药物 例：多巴胺中枢神经系统转运 3）肿瘤药物的靶向治疗 提高抗肿瘤药物的选择性，将药物浓集于肿瘤组织 解决方法：利用正常组织和肿瘤组织酶活性的差异 肿瘤组织磷酸酯酶的活性较高 例：环磷酰胺 正常组织中氧化为无毒代谢物 肿瘤组织进行烷化反应 例：己烯雌酚的磷酸酯 主要用于前列腺癌 癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性 (五)掩盖药物的不良气味 无味氯霉素 无味氯霉素 氯霉素 四、生物前体药物 利用代谢活化，使药物在体内经一步或多步I相代谢反应转变成预期活性的药物 氧化活化 还原活化 消除活化 例 氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂 活性不强 体内经肝脏代谢氧化为羧酸 例 舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱活性 体外无活性 体内亚砜基被还原硫醚 第二节 软药设计soft drug design 一、软药的基本概念 药物评价：药效、药效与毒性关系 药物毒性 药物本身固有的毒性 体内代谢产物的毒性 硬药和软药 硬药（hard drug）：体内不受任何酶的攻击的药物 软药（Soft drug）：根据药物的代谢机理，设想使设计的药物在完成治疗作用后，可按照预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步代谢就失去活性，代谢产物无毒或几乎没有毒性 二、软药的设计原理及应用 软类似物的设计 活化软药的设计 活性代谢物软药设计 无活性代谢物软药的设计 前体软药 （一）软类似物的设计 软类似物（soft analog）： 结构上与已知有效药物相似，但分子中存在特定易代谢的结构片段，一般是易于代谢的酯基 药物→结构类似物 软类似物的设计原则 1) 整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似 2) 易代谢的部分处于分子的非关键部位 3) 易代谢的部分被酶水解，是药物失活的主要或唯一途径 软类似物的设计原则 4) 通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速