糖尿病的机制.PPT

细胞内氧化应激 Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816 营养过量摄入 缺乏运动 细胞内葡萄糖 和FFA超载 线粒体内氧化应激 内皮细胞 受损 肌肉、脂肪组织 胰岛素抵抗 2型糖尿病(DM) β细胞胰岛素 分泌减少 代谢综合征 心血管事件 糖耐量低减(IGT) 糖耐量减低(IGT) 的翻译结果:impaired glucose tolerance 过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激 β细胞氧化应激→功能降低，发生糖尿病 肌肉、脂肪组织氧化应激→胰岛素抵抗 内皮细胞氧化应激→内皮功能失调\动脉粥样硬化，发生心血管疾病 3者之间的互动加重损害 细胞内氧化应激的结局 Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816 氧化应激：高血糖的必然反应糖尿病和血管并发症进展的共同机制 糖尿病前－ 餐后高血糖, 必然进一步加重糖代谢紊乱 糖尿病后－ 高血糖进行性升高，必然进一步引发血管并发症的发生  胰岛素抵抗的发生机制： 脂毒性 糖毒性 炎症 ？？ 炎症的病理生理作用 急性过程： 　组织损伤修复 长期、慢性、亚临床性炎症： 　胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病、动脉粥样硬化（心脏病）、肥胖 炎症－先天免疫系统：慢性、亚临床性 炎症参与成分： 非特异性炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、脂肪细胞 细胞炎症因子：TNF-α、IL-6、IL-1 急性反应物质：CRP、纤维蛋白原、纤维蛋白、类粘蛋白、α-抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、铜蓝蛋白、 α-酸性糖蛋白、胰淀素A、唾液酸 等 临床横断面研究 炎症标志：白细胞计数、CRP、TNF-α、IL-6 ２型糖尿病患者 IGT/IFG 妊娠糖尿病 代谢综合征 动脉粥样硬化心脏病 impaired fasting glucose(IFG)空腹血糖受损 前瞻性研究：（炎症预测动脉粥样硬化  性心血管疾病） 预测心脑血管疾病 心肌梗死 脑中风 周围血管病变 心血管死亡 炎症标志： CRP Sialic acid 炎症因子 IL-6 IL-1B PAI-1 Fibrinogen White blood cell count a1-acid glycoprotein 血浆纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1) 前瞻性研究（炎症预测２型糖尿病） 炎症标志： CRP IL-6 IL-1B PAI-1 Fibrinogen White blood cell count Sialic acid a1-acid glycoprotein Low serum albumin Low adiponectin 炎症导致２型糖尿病的机制 炎症导致胰岛素抵抗：炎症因子TNF-α, IL-6等减弱胰岛素受体后的信号传导 炎症抑制胰岛素分泌：炎症因子TNF-α, IL-6等甚至导致胰岛细胞的凋亡 炎症导致胰岛素抵抗的分子机制 增加的丝氨酸/苏氨酸磷酸化： 抑制IRS正常时的酪氨酸磷酸化 使IRS与胰岛素受体（IR）的结合能力下降 向PI3-K的传导能力下降,导致IR/IRS/ PI3-K 介导的胰岛素作用下降 使丝氨酸磷酸化的激酶包括： JNK、IKKB、PKC、Akt、mTOR、ERK、 糖原合成酶激酶３ 炎症因子：TNF-α、 IL-1、IL-6（FFA介导） 是JNK、IKKB、PKC的激动剂 PI3K—mTOR（phosphoinosmde-3-kinase／the mammalian target of rapamycin）信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用. PI3K/Akt通路在肿瘤治疗方面已经有了比较广泛的研究, 由于PI3K/Akt通路在下游多点活化受体酪氨酸激酶,因此被广泛地研究并开发新的抗肿瘤制剂。 mTOR已经被确定是PI3K/Akt的下游靶点。 雷帕霉素及其衍生物具有高度选择性,mTOR的抑制剂对于多种肿瘤的治疗效果已取得了很好的研究结果。 炎症激活NF-?B的过程 NF-?B调节的部分基因产物 胰岛素的信号传导和生理作用 Src同源区2结构域蛋白C (Shc) 炎症信号与胰岛素信号传导 ATⅡ导致胰岛素抵抗 缓激肽?Bradykinin，?BK 胰岛素的生理作用 炎症 “选择性”胰岛素抵抗的概念 定义： 　胰岛素介导葡萄糖、蛋白质、脂肪代谢的信号传导