凝血系统的个体化用药探讨4-23.pptVIP

Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI  ——A Meta-analysis 争议如何解释？ 结论： CYP2C19与功能缺失相关的基因位点， 与氯吡格雷在PCI使用时的不良预后、血栓事件， 相关！ 不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！ 建议：使用氯吡格雷之前做相关的基因检测 药品在体内的过程 药品 代谢转化 （首过效应） 经过胃肠道 结合反应，失活 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽 少量原型药 肾脏 排泄 肝脏 药物 作用 靶点 标准化的制药工业—— VS ——个体化的临床体质 1.华法林 Warfarin 2.氯吡格雷 Clopidogrel 凝血途径 华法林的作用机理 维生素k环氧化物还原酶复合物 VKORC1 几个关键凝血因子的激活需要维生素K依赖的蛋白羧化酶激活 华法林的问题—— 治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL 个体化差异大 药物起效和失效缓慢 需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR） 医生主观上不愿使用华法林治疗 患者依从性不好 药物相互作用 治疗效果 出血风险 应对方案 国际标准化比值 (INR) INR = (patient PT/mean normal PT)ISI INR 2.0 ~ 3.0 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。 Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）——抗凝管理模式 Coagucheck S ? —— INR监测仪 确定华法林剂量需要数周时间， 而不良事件高发期在30-60天！ 基因检测指导个体化用药—— 2007年月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对该药物的反应。 药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。 CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相[1]。 VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响[2,3]。 Caldwell MD, Berg RL, et al. Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction. Clin Med Res, 2007 , 5(1):8-16. 2. D’Andrea G, D’Ambrosio RL, Perna PD et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin. Blood, 2005, 105:645-9. 3. Rost S, Fregin A, Ivaskvicius V, et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature, 2004, 427(6974):537-41. 携带CYP2C9突变型的患者，出现INR值过高和严重出血事件的风险要显著高于野生型患者，且达到稳定剂量所需时间更长，剂量较野生型患者低。 VKORC1 维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。 VKORC1基因可分为A、B两组单体型， A组与华法林低剂量相关，B组与高剂量相关。 亚洲人中A组单体型的频率高达85％- 89％ SNP包括：内含子1173CT和5’上游区的-1639GA 目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的 -1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量 携带CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。 VKORC1 -1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于