抑癌基因PTEN的研究进展.ppt

抑癌基因PTEN的研究进展 尤硕愚 D2010020xx 董先如D201002070 闵笛 D2010020xx 龙聪 D2010020xx 简介 PTEN 基因即第10 号染色体同源丢失性磷酸酶—张力蛋白基因( phosphatase and tensin homologue deleted chromatosome 10, PTEN), 又称MMAC1, Tep1。 PTEN 基因是由多功能磷酸酶编码的抑癌基因, 具有磷酸脂酶活性, 于1997 年先后被国际3 个科研小组发现,是继p53 之后的又一重要抑癌基因。目前已证实PTEN 基因与众多恶性肿瘤的发生、发展关系密切。 PTEN 基因及其编码蛋白的结构特征 PTEN 基因：PTEN 基因定位于染色体10q23.3, 由9 个外显子和8 个内含子组成, 全长约200Kb。 PTEN 基因高度保守, 人、鼠及果蝇的PTEN 蛋白有99.75%的同源性。 PTEN蛋白：PTEN 基因编码的PTEN蛋白含有403 个氨基酸；PTEN 蛋白包括3 个结构功能区: 一个氨基端磷酸酶区, 一个与脂质结合的C2 区和由约50 个氨基酸组成的羧基端区。 PTEN蛋白结构示意图 PTEN作用机制 (1)三磷酸肌醇激酶( PI3K/ AKT) 途径 (2)丝裂酶原蛋白激酶(MAPK) 途径 (3)局灶性粘连激酶(FAK) 途径 (1) PI3K/ AKT途径 PTEN编码的蛋白具有脂质磷酸酶的活性, 可对抗PI3K,使PIP3 去磷酸化, 阻止PI3K 调控的生长因子信号转导通路, 降低PIP3 水平而使细胞停止于G1 期, 从而诱导肿瘤细胞凋亡。 (2) MAPK途径 PTEN 能抑制MAPK 途径上游中的细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)、RAS 的活化以及Shc的磷酸化,并且PTEN 基因还能抑制MAPK 激酶的磷酸化, 阻滞细胞生长周期于G1 期, 抑制了肿瘤细胞生长。 (3) FAK途径 局灶黏附激酶(focal adhesion kinase, FAK)为整合素介导的信号传导途径中重要一分子，FAK 活化后激活与之相关的几种激酶和信号分子, 促进细胞的侵袭和转移。而PTEN 可通过使FAK 去磷酸化抑制FAK 活性, 从而抑制细胞侵袭及转移。 PTEN 参与的PI3K/ AKT 、FAK 途径 PTEN在肿瘤基因治疗方面的应用 在众多肿瘤中发现有PTEN 缺失或突变, 且PTEN 基因可有效抑制这些肿瘤细胞的生长。野生型PTEN 基因的替代疗法是PTEN 抑癌基因治疗的基本方法, 主要是通过转基因技术将野生型PTEN 基因导入恶性肿瘤基因组中, 替换肿瘤细胞中突变的PTEN 基因, 发挥正常PTEN 基因的抑癌功能。 目前研究最多的是如何将目的基因导入肿瘤细胞, 并获得安全有效的表达。 PTEN 基因载体 基因治疗载体系统可分为病毒载体和非病毒载体两大类。 （1）病毒载体:腺病毒载体(Ad)，逆转录病毒(RV)、慢病毒(HIV、FIV 等) 、腺相关病毒(AAV) 及单纯疱疹病毒(HSV)等； （2）非病毒载体:显微注射法、新型纳米材料、脂质体及多聚阳离子聚合物等。 腺病毒载体结构图 慢病毒载体结构图 病毒类载体转染效率高, 基因携带量较大, 制备相对容易; 且插入靶细胞基因组后能长期存在和表达, 安全性也相对较高，但由于病毒载体具有潜在的致癌性和自身免疫原性、以及可能造成细胞病理改变等安全性原因而使其应用受到限制。 非病毒载体虽基因转导效率不高, 但具有低毒、低免疫反应、不发生外源基因随机整合等优点, 因而越来越受重视。 应用与展望 （1）PTEN 基因和某些因素在肿瘤治疗上有协同作用, 且疗效优于单基因疗法, 但其与放、化疗及免疫治疗等其他治疗方法的相互关系以及与其他抑癌基因在抑制肿瘤的协同作用上, 还需深入探讨。 （2）基因治疗病毒载体的安全性问题是一巨大挑战, 如何提高非病毒载体转导效率也不容忽视。研发安全、高效、稳定的基因载体已成为基因治疗研究突破的关键。 应用与展望 （3）越来越多的研究显示PTEN参与多种细胞间信号传导，但其详细的作用途径还没有完全清楚，对于PTEN 的研究有助于在分子水平进一步揭示肿瘤的发生、侵袭等机制，对于肿瘤的早期诊断和对肿瘤的基因治疗可能具有重要的意义。 参考文献 [1] Zheng Xu, David Stokoe, Lawrence P. Kane, et al. The inducible expression o