肺癌的免疫靶向治疗课件.ppt

肺癌的免疫靶向治疗 暨南大学附属第一医院呼吸科 病例引发思考，需求引领潮流 男性，72岁。 因“确诊左肺大细胞神经内分泌肿瘤术后7年复发伴胸痛、腹胀10天”于2015年1月16日入院 既往治疗经过： 2014年3月起予紫杉醇+卡铂化疗3个周期. 2014年10月起予希罗达口服 d1-14. 2014年10月起予肝脏肿瘤转移灶伽马刀治疗8次. 治疗策略探讨 什么是免疫靶向治疗？ 免疫靶向疗法，即免疫检查点疗法，是通过影响T细胞调控通路中的关键分子来增强抗肿瘤免疫反应，进而达到抗肿瘤的目的。 是继手术、放疗、化疗、分子靶向治疗后的第五种抗肿瘤疗法。 肿瘤免疫靶向治疗的靶点 本庶佑教授 （日本） PD-1 1992年发现 免疫细胞杀伤肿瘤细胞的机制 T细胞和抗原提呈细胞（APCs）受体和配体相互作用，调控T细胞对抗原的反应。 抗CTLA-4单抗 疗效有待进一步观察和研究 抗PD-1 抗PD-L1 Checkmate 012 I期临床试验结果 结束语 如果生命能够从来，可以选择肿瘤的第五大疗法！ POPLAR: PD-L1 Expression Subgroupsbr /TC1/2/3 or IC1/2/3 interim OS (n = 195) Presented By Alexander Spira at 2015 ASCO Annual Meeting PD-L1单抗MEDI4736治疗晚期NSCLC的安全性和疗效性 2015 ASCO abstract 8032 研究设计 筛选 12个月的治疗周期 MEDI4736 iv Q2w(0.1, 0.3, 1, 3, 10mg/kg) Q3w(15mg/kg) 随访 Day -28 -1 +1 疾病进展 疾病进展后，在随访期间的患者允许重新接受MEDI4736治疗 主要终点： 安全性和耐受性 抗肿瘤活性 探索终点： 收集组织和血浆标本 肿瘤的PD-L1表达状态(PD-L1检测方法：IHC[SP263]诊断检测) 25例患者在治疗前后CD8+TIL的配对分析（CD28检测方法：IHC[SP57]检测） 关键入组标准： 组织学/细胞学证实NSCLC ECOG PS 0-1 允许既往接受过抗CTLA-4治疗 关键排除标准： 自身免疫疾病 既往发生严重的免疫相关性不良事件 既往接受过抗PD-1和抗PD-L1治疗 研究结果 48%患者出现药物相关AEs，其中最常见的为： - 乏力（14%）,食欲下降（9%），恶心（8%） 6%患者出现≥3级药物相关AEs 2%患者因药物相关Aes中止试验 1%（2例）患者出现1-2级肺炎 研究结果 肿瘤自基线的最佳缓解情况 根据PD-L1表达状态 所有患者 PD-L1+ PD-L1- ORR, n/N 16%，32/200 27%, 23/84 5%, 5/92 DCR, n/N 42%，84/200 48%, 40/84 38%, 35/92 25%临界值定性分析 研究结论 MEDI4736治疗晚期NSCLC具有可控的安全性 - 药物相关不良事件50%，3-4级不良事件8%，导致治疗中断的不良事件5% - 未发生任何级别的药物相关性肠炎，未发生3-4级药物相关性肺炎，未发生 药物导致的死亡事件 MEDI4736治疗晚期NSCLC具有显著的疗效性 - DCR为42%，ORR为16% MEDI4736治疗与外周Th1相关细胞因子和CD8+增高相关 Pembrolizumab（Anti PD-1）联合lpilimumab（Anti CTLA-4）用于晚期NSCLC二线治疗的I期研究：KEYNOTE-021队列D ASCO 2015. Abs. 8011. 研究背景 互补的作用机制 CTLA-4作用于肿瘤免疫反应的激活阶段，增加抗原提呈 PD-1作用于肿瘤免疫反应的起效阶段 临床前研究在多个肿瘤模型中发现了两者协同的抗肿瘤活性 临床研究发现，Nivolumab联合lpilimumab在晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌中疗效显著，且安全性可控（NEJM） ASCO 2015. Abs. 8011. Anti PD-1+Anti CTLA4联合治疗的原理 KEYNOTE-021队列D ASCO 2015. Abs. 8011. 入组标准： -18-75岁 -组织学验证的晚期或转移性NSCLC -既往≥1个治疗方案，包括≥1个含铂化疗 -ECOG PS 0或1 -≥1个可测量病灶 -任何PD-L1状态 -任何EGFR及ALK状态 -既往未接受抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4治疗 -无自身免疫性