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PAGE PAGE 361 第十六章 细菌基因工程 细菌基因工程的发展现状和发展趋势 一、细菌基因工程的发展简史 细菌与基因工程密不可分。细菌是单细胞、结构简单的原核微生物，目前对其生理代谢途径以及基因表达的调控机制研究较为透彻；细菌的物种和代谢类型多种多样，对环境因子敏感，易于获得各类突变株；并且细菌最显著的特征是生长速度快，便于大规模培养，容易进行遗传操作等，因此基因重组技术首先在细菌中获得成功并得到广泛应用。 1973年，波依尔(Boyer)和科恩(Cohen)首次完成外源基因在大肠杆菌中的表达，在实验室里实现了基因转移，为基因工程开启了通向现实应用的大门，使人们有可能按照自己的意愿利用重组DNA技术改造和设计新的生命体。几年后，第一个基因工程产品──利用构建的基因工程菌生产人胰岛素获得成功，从此人类进入了生物技术的产业时代。 细菌不仅在现代生物技术的核心—基因重组技术的诞生和技术进步中起到举足轻重的作用，而且细菌的遗传改造也是基因工程中历史最早、研究最广泛、取得实际应用成果最多的领域。 在细菌基因工程诞生之前，人们主要通过诱变来提高产量或者通过控制代谢途径而在有限程度上改变产品的性质。现在则可以将源于微生物、动物或植物甚至源于人类的基因，转移到大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、乳酸菌、根瘤菌等细菌中，获得具有特殊性状的基因工程菌，它们在发酵工业、农业生产、食品加工、医药卫生和环境保护中的应用十分广泛，发展势头强劲。 二、细菌基因工程的发展现状 1、细菌工程菌与人类药物生产 1982年美国首先将重组胰岛素投放市场，标志着世界第一个基因工程药物的诞生。二十三年以来基因工程的技术成果６０％集中应用于医药工业，为生物医药的发展带来一场崭新的革命。细菌是生产蛋白药物的最好生物反应器，利用细菌基因重组技术，可以实现： = 1 \* GB3 ①对化学方法难以合成的中间体进行合成，从而生产活力更强的衍生物，例如更高效的抗肿瘤药物羟基喜树碱和前列腺素； = 2 \* GB3 ②使微生物产生新的合成途径，从而获得新的代谢产物，例如去甲基四环素等； = 3 \* GB3 ③利用微生物产生的酶，对药物进行化学修饰，例如多种半合成青霉素的生产。 = 4 \* GB3 ④生产天然稀有的医用活性多肽或蛋白质，例如用于抗病毒、抗肿瘤的药物干扰素和白细胞介素；用于治疗心血管系统疾病的尿激酶原和组织型溶纤蛋白酶原激活因子；用于防治传染病的多种疫苗(如乙型肝炎疫苗和腹泻疫苗)；用于体内起调节作用的胰岛素和其它生长激素等等。细菌基因工程药物已成为制药行业的一支奇兵，基因工程制药已成为21世纪制药业的支柱。 未来市场前景广阔的药品将集中在单克隆抗体、反义药物、基因治疗药物、可溶性蛋白质类药物和疫苗等五个类别中，其中单克隆抗体的市场需求最令人注目，当前处于临床试验的各类单克隆抗体约100个，约占在研生物技术药品总数的25%，目前全球单克隆抗体市场销售额已达到40亿美元。 2、细菌工程菌与环境保护 当人类越来越深刻地意识到保护环境的重要性时，环境微生物基因工程技术作为环境保护的最有力和最有效的技术手段，应运而生，引起各国政府、科技界和产业界的广泛重视，得到了前所未有的关注和发展。 利用环境微生物基因工程技术治理环境污染和遏制生态恶化趋势、促进自然资源的可持续利用，是一条最安全和最彻底消除污染的行之有效途径。它主要采用现代分子生物学和分子生态学的原理和方法，充分利用环境微生物的生物净化、生物转化和生物催化等特性的功能基因，构建高效表达的基因工程菌进行污染治理、清洁生产和可再生资源利用，多层面和全方位地解决工业和生活废弃物污染、石油和煤炭脱硫、农药残留、能源和材料短缺等问题。与化学、物理等其他技术相比，环境微生物基因工程技术具有效率高、成本低、反应条件温和以及无二次污染等显著优点，同时还可以增强自然环境的自我净化能力。 目前环保细菌基因工程菌的应用已有不少成功的例子。美国科学家已用基因工程将携带不同降解能力的质粒通过接合转移导入同一个细菌中，从而培育出了一种能同时降解四种烃类的“超级工程菌”(superbug)。分解其它有机物甚至致癌物、有机汞以及有效固定环境中重金属离子的工程菌也展现在世人面前。在工业和生活废水治理、重金属污染土壤的生物修复(bioremediation)、农药残留的微生物降解、生物制浆和生物漂白等清洁生产技术的建立、石油污染的消除以及友好可再生材料的合成等诸多方面，环境微生物基因工程菌取得了很大的技术突破，推动了传统产业的技术工艺革新和产业结构调整，保护了环境，维持了地球生态环境的平衡。 3、细菌工程菌与食品、饲料及其他工业 在发酵工业上，利用生物技术构建的品质优良的食用乳酸杆菌提高了生产菌在食品发酵过程中的稳定性，改善了发酵食品的质量并且降低了成本，