第32章肾上腺皮质激素类药物.pptVIP

第三十二章肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICAL HORMONES 新乡医学院药理学教研室 吴尚魁 Tel：0373-3029101（办） 皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。 激素：为内分泌腺体所分泌的生物活性物质。作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。 ① 调节机体的主要物质代谢； ② 调控机体器官的发育和功能； ③ 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡。 肾上腺 肾上腺皮质 肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基 盐皮质激素化学结构 糖皮质激素化学结构 C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键糖代谢和抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱但有的含氟制剂则抗炎作用增强，水盐代谢作用亦明显增强。如：氟氢可的松、氟轻松。 第二节 糖皮质激素药物(Glucocorticoids, GCs) 糖皮质激素的调节 天然的皮质激素 基本结构：类固醇 必需基团：C3酮基、C4-5双键、C11氧或羟基、C20 羰基。 体内过程 1.口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1～2h血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8～12h。 2.氢化可的松在血浆中有90%以上与血浆蛋白结合，其中80%与CBG结合；10%与白蛋白结合。 3.在肝内代谢失活。可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性 。 4.代谢产物经尿排出。 5.根据作用持续时间不同，可分为长、中和短三类药物。 [生理效应] 主要影响物质代谢过程 1.糖代谢:增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。 [生理效应] 主要影响物质代谢过程 2.蛋白质代谢: 促进蛋白质分解； 抑制蛋白质合成； [生理效应] 主要影响物质代谢过程 3.脂肪代谢: .促进脂肪分解 血胆固醇浓度增高 抑制脂肪合成 [生理效应] 主要影响物质代谢过程 4.水盐代谢： [生理效应] 主要影响物质代谢过程 5.核酸代谢： 其抗炎作用的利弊分析急性炎症： 利：抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。 弊：降低机体防御机能，可导致炎症的扩散。 慢性炎症： 利：预防炎症后期的粘连和疤痕形成。 弊：可延缓伤口的愈合。 （2） 抗炎环节:  ①抑制多种炎症介质的产生与释放  如：LTs、PGs、缓激肽、趋化因子等 （2） 抗炎环节:  ②调节细胞因子和粘附因子的产生 抑制致炎细胞因子的基因转录使其产生减少； 促进抗炎细胞因子的基因转录使其增加，如： IL-10, IL-1(receptor antagonist,IL-1ra) ； 在转录水平上直接抑制粘附因子(ICAM-1, E-选择素等)的表达。 细胞因子(慢性炎症)：促进白细胞的渗出、粘附，内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化，血管通透性↑，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化。 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; NFα ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应 （2）抗炎环节:  ③抑制一氧化氮合酶的活性 NO：精氨酸 NOS NO 增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状 GCs：抑制NOS的基因表达减少NO生成而发挥抗炎作用 （2）抗炎环节:  ④对炎症细胞凋亡的影响 诱导炎细胞凋亡（初始期、决定期、执行期）细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调→特异性核酸内切酶表达增高→炎细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断） （2）抗炎环节:  ⑤收缩血管 GCs：允许作用（permissive action）：糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。 如：增强胰高血糖素的升血糖作用； 增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 引起血管收缩，通透性降低 （3）抗炎机制： 经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导 非经典作用原理 快速效应 （3）抗炎机制： 糖皮质激素受体(GR) 由约800个氨基酸构成存在GRα和GRβ亚型。 其C端与GCS结合。 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DN