第15章-DNA损伤与修复讲课资料.pptVIP

DNA损伤与修复 DNA Damage and Repair;各种体内外因素所导致的DNA组成与结构的变化称为DNA损伤（DNA damage） ;DNA损伤 DNA Damage;一、多种因素通过不同机制导致DNA损伤;DNA复制错误：;DNA自身的不稳定性 ：;（二）体外因素;物理因素：电离辐射、紫外线(ultra violet, UV);化学因素：;化学因素：;物理和化学因素对DNA的损伤 ;二、DNA损伤有多种类型 ;碱基损伤与糖基破坏：;碱基之间发生错配 ：;DNA链发生断裂：;DNA 的共价交联：;DNA损伤可导致;DNA分子上的碱基错配称点突变(point mutation)。 自发突变和不少化学诱变都能引起DNA上某一碱基的置换。 点突变发生在基因的编码区，可导致氨基酸改变。 ;发生在同型碱基之间，即嘌呤代替另一嘌呤，或嘧啶代替另一嘧啶。;镰形红细胞贫血病人Hb (HbS) β亚基;（二）缺失、插入和框移突变造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变;谷 酪 蛋 丝;（三）重组或重排常可引起遗传、肿瘤等疾病;由基因重排引起的两种地中海贫血基因型：;DNA损伤（突变）可能造成两种结果：其一是导致复制或转录障碍（如胸腺嘧啶二聚体，DNA骨架中产生切口或断裂）；其二是导致复制后基因突变（如胞嘧啶自发脱氨基转变为尿嘧啶），使DNA 序列发生永久性改变。所以，必须通过进化使细胞拥有灵敏的机制，以识别和修复这些损伤，否则细胞无法维持正常代谢。;DNA损伤的修复 The repair of DNA damage;DNA修复（DNA repair）是指纠正DNA两条单链间错配的碱基、清除DNA链上受损的碱基或糖基、恢复DNA的正常结构的过程。 DNA修复是机体维持DNA结构的完整性与稳定性，保证生命延续和物种稳定的重要环节。 ;一、有些DNA损伤可以直接修复 ;嘧啶二聚体的直接修复;烷基化碱基的直接修复;无嘌呤位点的直接修复 ;二、切除修复是最普遍的DNA损伤修复方式 ;碱基切除修复（base excision repair） ;;核苷酸切除修复（nucleotide excision repair） ;E.coli的NER主要由4种蛋白质组成： UvrA UvrB UvrC UvrD ;人类的DNA损伤核苷酸切除修复;着色性干皮病（XP）是第一个与DNA损伤修复缺陷有关的人类疾病，可累及各种族人群。患者细胞存在UV照射后DNA损伤修复功能缺陷，患者的皮肤部位缺乏核酸内切酶，不能修复被紫外线损伤的皮肤的DNA，因此在日光照射后皮肤容易被紫外线损伤，先是出现皮肤炎症，继而可发生皮肤癌。;患者发生皮肤癌的可能性非常高。XP是常染色体隐性遗传病，具有遗传异质性。缺陷基因编码的蛋白都参与DNA的切除修复。XPA、XPB、XPC、XPD、XPE、XPF、XPG、XPH;;NER不仅能够修复整个基因组中的损伤，而且能拯救因转录模板链损伤而暂停转录的RNA聚合酶，即参与转录偶联修复（transcription-coupled repair）。 作用方式：NER蛋白质被募集于暂停的RNA聚合酶。 转录偶联修复的意义：将修复酶集中于正在转录DNA，使该区域的损伤尽快得以修复。;碱基错配修复（ mismatch repair）;E.coli错配修复系统修复复制差错;Dam甲基化酶（methylase）使E.coli处于暂时的半甲基化状态，标记母链和新合成的DNA链，帮助新合成的DNA链被错配修复系统识别并修复。;模板链的GATC序列甲基化 ;MSH（MutS homologs）蛋白 与MutL同源的MLH和PMS蛋白;三、DNA严重损伤时需要重组修复 ;同源重组修复;四、某些修复发生在跨越损伤DNA的复制事件之后 ;;SOS修复中LexA-RecA操纵子的作用机制 ;常见的DNA损伤修复途径 ;DNA损伤和修复的意义 The significance of DNA damage and repair;一、DNA损伤具有双重效应 ;二、DNA损伤修复障碍与肿瘤等多种疾病相关 ;遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）;BRCA1基因 1990年，研究者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为乳腺癌1号基因，英文简称BRCA1。1994年，又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2。;BRCA1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的基因，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。拥有这个基因的家族倾向于具有高乳腺癌发生率，通常发生在较年轻时，病人的两侧乳房都确癌，且同时患有卵巢癌。 已癌变的细胞本身的DNA修复功能却显著升高，能修复化疗药物引起的DNA损伤