抗氧化应激治疗糖尿病并发症防治.pptVIP

抗氧化应激治疗与糖尿病并发症的防治 主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目标 高血糖诱导的反应性氧化产物（ROS) 氧化应激与糖尿病并发症 ?-硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂 ?-硫辛酸的临床评价：SYDNEY TRIAL 如果…… 糖尿病的治疗目标 控制血糖 饮食调整和身体锻炼 血糖的药物控制 胰岛素替代治疗 口服降血糖药物：促泌剂、增敏剂、糖苷酶抑制剂等 控制血糖的主要目的是预防并发症的发生 并发症的治疗 诊断-治疗技术的发展 主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目标 高血糖诱导的反应性氧化产物（ROS) 氧化应激与糖尿病并发症 ?-硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂 ?-硫辛酸的临床评价：SYDNEY TRIAL 回顾：自由基的生成 反应性氧自由基 (ROS, Reactive Oxygen Species) 由氧诱发的自由基称为反应性氧自由基 如超氧阴离子（O2-）、羟自由基（OH·）等非脂性自由基。 氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物如烷自由基（L-）、烷氧基（LO-）、烷过氧基（LOO-）等属于脂性自由基 反应性氧自由基的性质极为活泼，易于失去电子（氧化）或夺取电子（还原），特别是其氧化作用强，具有强烈的引发脂质过氧化、葡萄糖氧化等作用 高血糖诱导的反应性氧化产物（ROS)来源 共同机制—线粒体超氧化物生成过多 ROS过多，氧化应激引起链式氧化反应 细胞内氧化应激的结局 过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激 β细胞氧化应激→功能降低，发生糖尿病 肌肉、脂肪组织氧化应激→胰岛素抵抗 内皮细胞氧化应激→内皮功能失调\动脉粥样硬化，发生心血管疾病 3者之间的互动加重损害 人体自行制造的抗氧化物质Antioxidant insides the body 人体内有数种自行制造的抗氧化物质，是人体对抗过氧化物（自由基）的第一道防线 可以在过氧化物产生时即刻发挥作用 利用氧化-还原作用，将过氧化物转化为毒害较低或无害的物质 人体自行制造的抗氧化物质Antioxidant insides the body 超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD) 谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase, GSHP) 过氧化氢酶（Catalase） 低分子抗氧化物质：Vit C, Vit E, GSH 清除对细胞有毒性作用的自由基 生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态平衡状态 体内抗氧化物质的局限 不可口服补充 进入胃时会被胃酸破坏而失效 主要内容 糖尿病：流行病学与治疗目标 高血糖诱导的反应性氧化产物（ROS) 氧化应激与糖尿病并发症 ?-硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂 ?-硫辛酸的临床评价：SYDNEY TRIAL 氧化应激（OS，Oxidative Stress ） 氧化应激是指组织或细胞中自由基/抗氧化物比值不平衡的状态 尤指自由基过剩，抗氧化物被过度耗损的失衡状态 氧化伤害 多链不饱和脂肪酸、糖类、蛋白质及核酸 对细胞氧化还原、离子平衡、细胞讯号及基因转录产生影响 氧化应激严重伤害细胞周期及凋亡过程 ROS损伤的主要靶器官 血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等。 内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线。 糖尿病早期既已存在内皮功能降低 在糖尿病前期亦存在内皮功能降低 2型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加 高血糖引起ROS增多的原因 葡萄糖的自氧化:有研究证实高糖环境下的内皮细胞，可通过PKC依赖的NADPH氧化酶的激活来刺激ROS的产生。 糖基化及晚期糖基化终产物的形成:AGE可与RAGE相互作用并诱导氧化应激，增加VCAM-1的表达，并增加单核细胞粘附于内皮 多元醇途径 : ROS增多的病理生理意义 血管内皮细胞受损 ：ROS可释放到细胞外，失活NO而损伤内皮功能 血管平滑肌受损 ：平滑肌细胞的生长、增殖、移行及肥大 AGE与NFκB ： 它激活那些与炎性过程有关的基因转录，如TNF-α、细胞粘附分子1及血管内皮生长因子。 对骨骼肌葡萄糖转运的作用 糖尿病的血管并发症 血管内皮细胞直接暴露于高血糖环境中，是高血糖的所致氧化应激主要靶细胞 ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH 高血糖导致组织损害的4大途径 多元醇途径激活 AGE增加 PKC激活 己糖胺途径激活 氧化应激--引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤” ADA 2004年Banting 奖 The Pathobiology of Diabetic Complications: A Unifying Mechanism 糖尿病并发症的病生理学：统一机制 氧化应激是糖尿病并发症的共同通路 多元醇途径醛糖还原酶以