肝功能障碍患者合理用药医学知识.pptVIP

* 在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。如果不适当减少给药剂量或延长给药时间，会导致体内药物浓度过高而中毒。 长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发 生蓄积中毒。当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是给予肝毒性的药物时更需慎重。 * 氯沙坦（经首关消除形成活性羧酸代谢物） * 泼尼松：11位酮还原为11位羟基 环磷酰胺：磷酰胺氮芥 维生素D3:1,25羟化 可的松：氢化可的松 水合氯醛：三氯乙醇 地西泮：去甲地西泮（100h）,去甲羟地西泮 头孢噻肟：一半代谢为去乙酰头孢噻肟（1/10） * 白蛋白：4.0-5.5 总胆红素：1mg/dl=17.1umol/l 凝血酶原时间：反映凝血因子2.7.9.10 脑病：意识状态、精神情况、定向能力、理解及书写能力、有无嗜睡等 * CYP2D6：B阻剂、抗精神病药、吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药 CYP3A4：临床60%的药物，调脂药、CCB、大环内酯类、抗抑郁药、免疫抑制剂等 CYP2C19：地西泮、奥美拉唑等PPI、华法林、西酞普兰、普萘洛尔等 葡萄糖醛酸转移酶：许多经氧化代谢的药物可以与葡萄糖醛酸转移酶结合 * 吗啡在严重肝病患者：1.首过消除减少；2.肝代谢明显降低；3.神经元敏感性显著提高 地西泮脂溶性高，容易透过血脑屏障 * * 药物 肝脏－肾脏与药物体内处置 肝脏代谢 （失活）（活化） 肾脏排泄 胆道排泄 肝功能障碍 药效增强 药效降低 肾功能障碍 药物蓄积 经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加 * * 肝功能不全（hepatic insufficiency） 当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称之。 肝性脑病 严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功能衰竭（hepatic failure）。 * * 肝脏疾病常见的原因 生物性因素 病毒、细菌、寄生虫等 化学性因素 工业毒物、抗生素、药物 慢性酒精中毒 遗传性因素 肝豆状核变性、原发性血色病等 免疫性因素 原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等 营养性因素 饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等 * * 肝功能 障碍 病理生理 改变 药动学 改变 吸收 分布 代谢 排泄 药效学 改变 基础内容： 重点内容：肝功能障碍时的用药原则 Outline * * 一、肝功能障碍时的病理生理改变 门静脉高压：肝窦血流受阻→肝窦压 肝血流量下降 侧支循环的建立与扩大：门静脉～体静脉-广泛交通支 水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白↓ 胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素 生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能障碍 * * 二、肝功能障碍对药代动力学的影响 肝血流量下降 侧支循环的建立 蛋白质合成减少 生物转化功能障碍胆汁排泄障碍 病理生理改变 药动学变化 吸收 分布 代谢 排泄 肝功能不全患者 * * —— 吸收 药物→胃肠道→血液 * * “门静脉-体静脉”侧枝循环的建立 口服药物→肠道吸收 → 门静脉→肝脏→代谢 50%－75% 体循环→→全身组织器官 肝硬化时 Fig 1a - normal anatomy FIG 1b - The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c - The extrahepatic shunt * * 具有“肝首过消除效应”的药物 如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、 “他汀”类(生物利用度＜20%) 、硝苯地平、尼群地平(＜30%) 、利多卡因等 药物效应变化→增强： 1 多数口服药物生物利用度增加 2 “肝首过效应（liver first pass effect) ”减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200% * * 低蛋白血症： 效应结果： 高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高 Vd低→疗效显著影响 毒副反应↑ 低蛋白结合率的药物：游离药物