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肾脏疾病肾功能慢性减退的机制 复旦大学附属华山医院 肾脏科 顾勇 肾功能慢性减退的病理基础 肾小球硬化 肾小管的萎缩、毁损 间质纤维化 大量临床与基础研究 问题仍未彻底解决 取得了许多鼓舞人心的进展 肾功能减退的重要因素 原发病 肾单位丧失的不良后果 肾小球毛细血管内高压 肾小球肥大 蛋白尿 危险因素 高血压 高磷 高脂血症 性别 高蛋白饮食 种族 肾单位数少 交感神经活性 相关因素 糖尿病 药物：肾毒性 肥胖 尿道梗阻/返流 妊娠 肾脏疾病（原发和继发） 肾单位破坏 肾脏的代偿（结构与功能） 肾小球血流动力学的代偿变化 高灌注 高滤过 球囊内高压 为SNGFR的改变，RA/RE及kf 结构代偿：肾脏肥大 生化改变 细胞生长/肥大 肾脏重量增加 肾小球肥大 RNA/DNA增加 蛋白/DNA增加 小球容积增加 小球容积增加 上皮细胞 系膜区基质增加 小球毛细血管长度 肾脏肥大 直接致肾小球硬化 增加毛细血管壁张力： 内皮细胞 上皮细胞 系膜细胞 血流动力学改变所致损害 上皮细胞改变 肾小球损害硬化 系膜细胞/基质区改变 小管间质改变 PGC上升 肾小球毛细血管机械张力增加 内皮细胞：剥离，基底膜暴露 血小板聚集，血栓形成 上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连 固有细胞向成纤维细胞转型 内皮细胞：受压 细胞表面粘附分子：ICAM-1等 细胞/生长因子：ET，bFGF，AII，TGFβ，TNFα，INF-α等 血小板粘附 屏障功能破坏 系膜细胞 胶质及其它基质成分合成 TGF-β 细胞增殖/成纤维细胞转型 毒物 炎症 影响足突细胞 免疫 机械 足突细胞代偿 肥大 形成多核巨细胞 受损后 早期：正常形态改变，足突消失 中期：胞体变小，假足形成 晚期：与GBM分离形成闭塞 小管上皮细胞参与： 证据：肾小球病变与小管间质改变密切相关（60年代末） 小管间质病变可预测肾功能下降 机制 小球基底膜通透性增加→大分子物质→小管毒性 小球血流动力学改变→肾灌注下降→小管缺血 免疫机制 炎症介质及细胞生长因子：从小球→小管 代谢机制 小管上皮细胞生物学变化：间质纤维化母细胞 滤过蛋白对小管的影响 内饮→代谢→过量→溶酶体破裂 蛋白的毒性：间质炎症硬化 抗原提取 小管细胞激活： 炎症因子：补体，TNF-α，IL-1α mcp-1 单核细胞、T淋巴细胞 TGF-β1：ECM积聚 小管细胞分化为纤维母细胞 小鼠小管上皮细胞 转染FSP-1 纤维母细胞 FSP反义寡核苷 抑制转化 小鼠小管上皮细胞 EGF或TGF-β 纤维母细胞 小管间质病变→ GFR下降 1、小管萎缩→致密斑→ TGF 2、球后毛细血管堵塞→ RBF下降 3、管周毛细血管压迫→小管萎缩 肾小球固有细胞： 不仅是结构细胞、被动受害者 主动参与肾小球炎症疾病的发病机制 I、系膜细胞的增强 II、分泌合成、降解细胞外基质 III、趋化因子 IV、粘附分子 肾内细胞浸润 细胞：巨噬细胞 淋巴细胞 部位：肾小球 小管间质 肾脏病慢性进展细胞浸润机制 单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及纤维化物质（趋凝血、ROS、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因子等） T淋巴细胞：参与肾损伤（分泌细胞因子及与单核巨噬细胞交互作用） 血小板：通过促使小球内凝血分泌TGFβ及PDGF 细胞因子与粘附因子 巨噬细胞活化产生多种细胞因子IL1、TNFα粘附因子、化学趋化因子、细胞因子 新有肾脏细胞在IL1、TNFα作用下都可产生细胞因子、化学趋化因子 上述作用在AngII作用下加剧 T细胞 单核/巨噬 纤维性细胞因子