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细菌的耐药性及耐药机制 抗生素 antibiotics： 由某些微生物产生的、能抑制微生物和其他细胞增殖的化学物质叫做抗生素。 抗菌药物 antimicrobial agents ： 一般是指具有杀菌或抑菌活性的药物，包括各种抗生素，及磺胺类、喹诺酮类等化学合成药物。 目前使用的抗菌药物有上千种 1948年后，陆续发现了许多抗生素， 抗生素时代开创了人类战胜细菌的新局面， 很多传染病的发病率和病死率大大降低， 人类寿命显著提高。 细菌耐药问题接踵而至 金黄色葡萄球菌对青霉素的耐药率， 20世纪40年代仅为1%，20世纪末超过了90%。 全球关注的高耐药多重耐药菌: 多重耐药结核分枝杆菌 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌， 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 万古霉素耐药肠球菌 多重耐药铜绿假单胞菌 旧的抗菌药物在淘汰新抗菌药物的开发速度在减慢 　1941 青霉素 1960 甲氧苯青霉素（半合成） 1943 链霉素 1962 林可霉素 1945 头孢菌素 1962 喹诺酮类（人工合成） 1950 四环素 1970 青霉烯类 1952 红霉素 1980 单环β-内酰胺类 1956 万古霉素 2010 ？？ 开发新型抗生素的速度，远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，人类将进入“后抗生素时代”。 “后抗生素时代” = 无药可用的时代 抗菌药物广泛应用带来的负效应： 大量耐药菌株的出现，耐药菌感染问题成为人类在本世纪末面临的新的挑战； 不合理使用抗菌药导致机体菌群失调，引起二重感染以及消化不良等症状； 医护人员对抗菌药物过分依赖，忽视了抗感染治疗的一般原则，降低了对消毒、隔离、无菌操作等控制感染传播措施的认识，造成了院内感染的流行及抗感染治疗的失败。 认识细菌耐药的严重性 理解细菌耐药性形成的机制 了解控制细菌耐药性的形成的措施 主 要 内 容 一、抗菌药物的种类及其作用机制 二、细菌耐药性产生的生化机制 三、细菌耐药性产生的遗传机制 四、细菌耐药性的防治 抗菌药物的种类 抗菌药物的种类 抗菌药物的作用机制 抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 增加细菌胞膜的通透性 抑制细菌蛋白质合成 抑制核酸代谢 1、抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物 磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽、 β-内酰胺类抗生素。 抑制肽聚糖的合成的不同阶段，导致细菌细胞壁不能承受细胞内较高的渗透压，菌体崩解死亡。 β-内酰胺类抗生素对不同种细菌的作用取决于 抗生素通过外膜胞壁达到膜壁间隙的能力； 与靶酶PBPS结合的能力； 对β－内酰胺酶水解作用的稳定性。 β-内酰胺酶抑制剂（lactamase inhibitor） 某些耐药菌能产生β-内酰胺酶（青霉素酶），可使β-内酰胺抗生素在发挥作用之前就被钝化。 β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶有较高的亲和性,使酶灭活是自杀型、不可逆的。 β-内酰胺酶抑制剂本身没有或只有很弱的抗菌活性，但与其它β-内酰胺类抗生素联合应用，则可发挥抑酶保护、增效作用。 2、增加细菌胞膜的通透性 多粘菌素类抗生素 具有表面活性物质，能选择性地与细菌胞浆膜中的磷酯结合；能使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡。 3、抑制细菌蛋白质合成 氨基糖苷类、四环素类抗生素与细菌核糖体30S亚基发生不可逆结合，抑制蛋白合成。 氯霉素、林可霉素和红霉素等主要作用于50S亚基，使蛋白质合成受阻。 抗菌谱广：G＋菌、G－菌，结核杆菌。 4、抑制核酸代谢 利福平特异性地抑制细菌RNA多聚酶的活性，阻碍mRNA的合成。 喹诺酮类抗生素抑制DNA回旋酶，妨碍细菌DNA的复制。 磺胺类、甲氧苄啶、乙胺丁醇、异烟肼等，干扰细菌叶酸合成，使细菌不能合成核酸。 细菌耐药性产生的生化机制 细菌产生钝化酶 细菌改变抗菌药物作用的靶位 细菌降低通透性阻止或减少抗生素进入菌体 细菌增强主动外排系统，把进入菌体的抗生素泵出菌体外 细菌生物被膜的形成 1、钝化酶的产生 钝化酶有两种： β内酰胺酶（水解酶） 如β内酰胺酶可水解β内酰胺类抗菌药物活性分子； 氨基糖苷类钝化酶 可催化某些基团结合到抗生素的OH基或NH2基上，使抗生素不易与靶位结合。 氯霉素乙酰转移酶 耐药机制： 水解具有β内酰胺环结构的抗生素。 生理功能：参与细胞壁的合成 由染色体或质粒编码，为诱导型合成。 大部分G+菌和G-菌、分枝杆菌中都发现有不同特性的β内酰胺酶。 1980年，Amble以β-内酰胺酶的DNA碱基对为依据，将其分为四类 ： A组：青霉素酶和超广谱β-