西地那非药物的全合成分析.pdfVIP

Abstract acid．This 3-propyl-1H。pyrazole·5一carboxylic ridofthetraditional way gets acryloyl andaseriesof cycliztion andtheir decarboxylationproducts derivativeshavebeen thismethod． synthesized by Keywords：sildenafil，synthesis，pyrimidine 1H-pyrazole一5·carboxylic acid，decarboxylation 第一章前言 ．^上．-J一 刖 吾 第一节引言 1．1．1西地那非介绍 结构式见图1．1。 H3C7 H3 图1．1Sildenafil 枸橼酸西地那非是由美国辉瑞制药公司…开发和销售的一种治疗勃起功能 v)发生作用，从而促 障碍和肺动脉高压的药物。该药通过抑制磷酸二酯酶(PDE 弛增加、血流增加进而极大地改善勃起功能。2000年7月在中国上市。Viagra自 1998年3月被FDA正式批准上市以来，现已在世界各国家药店里大量出售，该药 上市头3个月的纯利润就已经达13．2亿美元，至今仍为美国最畅销的药物。 1．1．2西地那非的研发史 为了研制和开发“伟哥，辉瑞公司投入了超过10亿美元的巨资。 1989年，美国辉瑞公司就开始将西地那非化合物作为抗心绞痛药物进行研 发，该药物是一种磷酸二酯酶v的抑制剂，从当时对这类药物的了解，西地那 非主要临床应用于勃起功能障碍(ED)、肺循环高压(PH)、高原病、妇女不孕症、 肺动脉高压等疾病。 1991年，辉瑞公司将该药物的活性成分西地那非在世界各国申请了化合物 专利。在该专利中，西地那非是作为抗心绞痛药物来描述的。 辉瑞公司申请该化合物专利后不久，美国食品药品管理局(FDA)于1991年批 第一章前言 准了该药物的I期临床研究，用以考察该药物的安全性。1992年，美国FDA批准 了该药物的II期临床研究，用以考察该药物在冠心病病人的心绞痛治疗中的疗 效。在考察的过程中，该药物并没有达到预期的疗效。与此同时，该药物的I期 临床研究中的高剂量用药组的实验仍然在进行，实验结果显示，服药者大都发 生了如下的副作用症状：头痛、视觉错乱、消化不良、肌肉疼痛以及勃起功能 的改变。对于开发者来说，勃起功能的改变是一个引人注目的现象。作为一种 治疗冠心病的药物来说，该药的前景并不乐观，为此，研究人员针对西地那非 用于治疗男性勃起功能障碍的可能性进行了讨论。经过多番论证，他们最终决 定调转研究方向，将西地那非作为一种治疗男性勃起功能障碍的药物进行试验。 1994年辉瑞公司开始对患有勃起功能障碍的男性进行了第一次II期临床试验，这 是一次小规模的试验，一共只用了患有勃起功能障碍的12名男性，尽管如此， 在这12名男性实验者中，有10位表现出勃起功能的极大改善。 1993年6月9曰，辉瑞公司在英国首先申请了用“伟哥”治疗阳痿的新用途 专利【lJ。至aJl994年5月13日，辉瑞公司就已经在世界100多个国家申请了同一内容 的专利。1995年起，辉瑞公司开始了大规模的临床实验，在证