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药物新剂型和新技术呼吸道给药 风 主要内容 概述 鼻黏膜给药 肺部给药 小结 第一节：概述 1.1概述 人体许多部位的黏膜可用于传递药物，如鼻腔黏膜、口腔黏膜、直肠黏膜、阴道黏膜及眼黏膜等，其中鼻腔黏膜给药是目前研究较多的全身用药新途径之一。 1985年美国新泽西洲罗杰大学出版了专题讨论会资料，证明鼻腔给药系统在临床治疗上和药动学上具有明显的优点，是行之有效，很有发展潜力的给药系统。 在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统。 中国古代西藏就有把檀香木和芦荟提取物吸入鼻腔止吐的记载 北美印第安人通过鼻腔吸食一种树叶的粉末来治疗头痛 在印度医学系统中鼻腔治疗也是早已被人们认识的一种治疗途径，而且鼻烟作为提神剂、鼻腔吸食可卡因和多种致幻剂早已为人们熟知. 1.2经鼻给药的理论依据 祖国医学认为,人体在结构上是不可分割的,在功能上是相互为用的,在病机上是相互影响的。鼻是人体的官窍之一,位于头面正中,与肺密切相关;鼻又位于头面部,而“头为诸阳之会”;鼻与全身经脉相通,即“鼻通十二经脉和五脏六腑”。因此,通过经络的传导和调整作用,鼻腔给药可治疗全身病证。 现代医学研究表明,鼻黏膜是脂质双分子层结构,可以用流动镶嵌模型解释。 药物可以有两种方式穿过黏膜:一是通过黏膜中的脂质载体通道;二是通过水溶性细胞间隙。 鼻黏膜表面积很大,鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻甲前一小区域外,均为具有纤毛上皮的黏膜,大大增加了药物吸收的有效表面积。人体鼻黏膜总吸收面积约150 cm2 ,鼻黏膜下有丰富的毛细血管、静脉窦、动静脉吻合支以及淋巴网络。 因此使血管与组织之间容易进行体液及物质交换,药物吸收后可直接进入体循环。 2.1鼻黏膜给药的优点 (1) 无胃肠道降解作用; (2) 无肝脏首过效应; (3) 药物吸收后直接进入体循环,可达到全身治疗的目的; (4) 药物吸收迅速,给药后起效时间快,生物利用度高,某些药 物经鼻给药的生物利用度接近100 % ,大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高; (5) 一些胃肠道难以吸收的药物经鼻给药效果较好; (6)可避免长期皮下注射引起局部组织过敏、变性或坏死; (7) 给药方便,易于被患者接受。 2.2鼻黏膜给药的影响因素 1生理因素　 (1) 鼻黏液:鼻黏膜表面覆有一层黏液,称为“黏液毡”,黏液毡由于纤毛运动、自身牵引力及吞咽动作,使其不断向下向后移动至鼻咽部。黏液毡约每10 min 更新一次,这将影响到药物在鼻腔中的滞留情况。 ( 2) pH 值: 正常成人鼻腔的pH 值范围在6. 6～7. 1之间,这是药物经鼻给药的限制条件之一。 (3) 酶:鼻腔分泌物中有许多酶存在,参与药物的代谢,鼻腔中的NADPH2细胞色素P2450 酶的含量较肝脏高3～4 倍,能产生一种“伪首过效应”。 (4) 结构:鼻黏膜的厚度、脂质双分子层的结构也是影响鼻黏膜吸收的重要因素。 (5) 其他疾病:当感冒等疾病影响到鼻黏膜的生理功能时,鼻黏膜纤毛的清除功能也会受到影响,进而影响到药物在鼻腔中的滞留时间和吸收情况. 2药物的理化性质和剂型方面： 药物分子量 药物的p Ka 油水分配系数 溶液PH 药物的浓度和黏度 剂型方面 药物分子量 药物分子量的大小与其鼻内的吸收程度有着密切的关系, 通常分子量小于1000的化合物鼻腔给药后, 生物利用度较高, 但在有吸收促进剂存在的情况下, 药物的分子量大于6000, 也能获得较好的吸收。 多肽类药物通过鼻腔途径的吸收机理目前尚未阐明, 许多药物的生物利用度与分子量有密切关系(表1) 分子量的影响 药物的p Ka 值也是影响药物鼻黏膜吸收的重要因素。 药物在鼻黏膜内的扩散很大程度上受到药物解离度的影响,分子在非离解pH 条件下吸收最好,部分解离时吸收较好,如果完全解离后,吸收最差。药物非解离部分的多少,取决于药物的解离常数( Ka) 和体液的pH。 脂溶性大的药物容易吸收。 鼻黏膜与大多数生物膜一样,具有“脂质筛”特性脂溶性大的药物容易通过,并且药物的油(辛醇)-水分配系数与其吸收率常数之间存在良好的线性关系。 溶液的pH 正常人的鼻腔分泌液pH值为5.5~6.5，鼻用制剂的pH值不超过7.0。 生长激素经大鼠鼻腔给药后溶液的pH和渗透压对血药浓度的影响，见图 药物的浓度和制剂的粘度 多数药物的鼻腔吸收随药物的浓度增加而增大, 少数药物例外。 增加药物溶液的粘度，可以降低鼻纤毛清除率，提高生物利用度。 2.3鼻黏膜给药的剂型 剂型的改变能够影响药物在鼻腔中的滞留时间以及药物与鼻黏膜的接触程度，从而改变药物的鼻黏膜吸收. 鼻腔给药的常用剂型有滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、粉末剂和微球制剂。 滴