肝豆状核变性诊疗指南1.doc

肝豆状核变性诊疗指南 概述 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）是一种常染色体隐性遗传病。由位于第13号染色体的ATP7B基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍，铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等脏器蓄积，出现一系列临床表现。如果不治疗，疾病发展可致命；如果早期诊断和治疗，患者可有正常的生活和寿命。 病因和流行病学 ATP7B位于13q14.3，含21个外显子，编码铜转运蛋白-P型ATP酶。已报道的ATP7B突变超过500种（http://www.hgmd.cf.ac.μk），存在人种差异，中国人最常见突变是c.2333G＞T，p.R778L（34.5％）、c.2621C＞L，p.A874V（11.9％）和c.2975C＞T，p.P992L（9.7％）。ATP7B基因突变导致P型ATP酶功能障碍，肝脏铜蓝蛋白合成减少，胆道铜排泄障碍，铜在肝脏沉积，肝细胞坏死，所释放的游离铜沉积于神经、肾脏、角膜等其他脏器，导致多脏器损害。 肝豆状核变性在人群中的发生率为1/30 000，ATP7B基因突变携带率为1/90。近年来不同研究表明，其实际发病率可能更高。 临床表现 肝豆状核变性可累及全身多个脏器，临床表现多样。发病年龄多为3～60岁，也有8个月及70多岁发病的患者报道。儿童患者多以肝脏受累为首发表现，青少年及成人以神经系统受累为首发症状的患者较多。 肝豆状核变性患者肝脏病变是病理基础，可表现为无症状的转氨酶持续升高、慢性肝炎、肝硬化和急性肝功能衰竭。神经系统受累可表现为运动功能障碍、震颤、共济失调、舞蹈症、自主运动障碍、肌张力障碍，一些患者表现为面具脸、四肢僵硬、步态异常等。一些患者合并精神行为异常，如淡漠、攻击行为、性格改变等。肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿、微量蛋白尿等。血液系统受累可表现为溶血性贫血、肝硬化、脾功能亢进致血液三系下降、凝血功能异常等。相对少见的受累系统还包括骨关节、心脏、内分泌和生殖系统等。 辅助检查 1.实验室检查 （1）常规检查：若累及血液系统，可出现贫血、白细胞下降、血小板下降；肝功能检查可见肝酶升高、胆红素升高、胆汁酸升高、凝血时间延长和低蛋白血症等；肾脏检查可见血尿、蛋白尿等。 （2）铜代谢相关检查：绝大多数患者血铜蓝蛋白＜0.2g/L，如果＜0.1g/L强烈提示肝豆状核变性。24小时尿铜在成人患者中＞100?g为诊断标准之一，在儿童患者中＞40?g为诊断标准之一。 2.影像学检查 （1）腹部B超：轻者仅表现为密度增强、减低或不均，还可以表现为肝实质光点增粗、肝脏增大，甚至结节状改变、脾大等肝硬化表现。 （2）头颅核磁：约85％神经型患者头颅核磁显示异常，主要累及基底节，也可出现中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质等部位的异常信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。在神经系统症状出现之前，部分患者也可出现头颅核磁的异常改变。 3.眼科裂隙灯检查 由于铜沉积于角膜后弹力层，在角膜与巩膜的内表面上出现绿色或金褐色的角膜色素环，即K-F环。有研究提示，肝脏型肝豆状核变性患者中K-F环阳性率为55％，在神经型患者中K-F环阳性率高达90％。在儿童症状前患者中，K-F环阳性率较低。 4.病理学检查 肝脏活检：肝脏最早的组织学异常包括轻度脂肪变性、肝细胞内糖原化和局灶性肝细胞坏死。伴随着病程进展，可出现纤维化、肝硬化。肝豆状核变性患者肝铜含量＞250μg/g（干重），但铜在肝脏中分布不均，铜含量测定可能会受所取标本的影响。 诊断 肝豆状核变性的诊断主要依靠临床表现、辅助检查及基因分析。 根据国内2008年肝豆状核变性的诊断与治疗指南，患者具有锥体外系症状或肝病表现，K-F环阳性，血清铜蓝蛋白低于0.2g/L，24小时尿铜＞100?g（儿童24小时尿铜＞40?g），可临床诊断为肝豆状核变性。对不符合以上诊断指标的患者，应进一步行ATP7B基因突变检测，发现2个等位基因致病突变具有确诊价值。 鉴别诊断 对于肝脏受累为主的患者，应与慢性病毒性感染、自身免疫性肝炎、非酒精性肝硬化、药物性肝损、原发性硬化性胆管炎、HFE相关的原发性血色素沉着症、α1抗胰蛋白缺乏症和酒精性肝病等鉴别。 对于神经系统受累为主的患者，应与帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿病、原发性震颤、神经退行性病变、中枢神经系统肿瘤及其他遗传代谢病鉴别。 肝豆患者铜蓝蛋白降低、24小时尿铜增高和ATP7B基因检出致病突变有利于和其他疾病鉴别。 治疗 治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。 1.铜螯合剂 可使血液和组织中过量游离铜从尿液中排出。 （1）青霉胺：为首选一线治疗药物，可用于所有临床类型的肝豆状核变性患者，成人剂量为75