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药学大专毕业论文开题报告
课题名称HPLC法测定伏立诺他有关物质和含量的研究
[研究的主要目的和意义]
vorinostat(商品名Zolinza)是Merck公司开发的世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶(his2tonedeacetylase,HDAC)的新型抗癌药物,该药于20XX年10月6日获得美国FDA批准上市,用于其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T淋巴细胞瘤。vorinostat化学名:N-羟基-N苯基辛二酰胺;英文名:N-hydroxy-N-phenyloctane-diamide
vorinostat属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物,低浓度(IC5086nmol·L-1)即可以有效抑制组蛋白脱乙酰酶HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC6的活性,抑制组蛋白次乙酰化,因而从基因水平调控细胞周期,阻断癌细胞基因复制,并激活其凋亡基因,达到抑制和杀灭癌细胞的效果。但vorinostat的抗癌机制仍在深入研究之中,其具体作用机制尚不完全清楚[6-7]。两项临床试验证明了vorinostat的安全性和有效性,其中包括107名接受其他药物治疗后又复发的CTCL患者。按皮肤损伤改善标准评分等级的判断,接受Zolinza治疗的患者中30%有所改善,疗效平均持续168d。
一些生物学数据已经证明了vorinostat在皮肤癌，前列腺癌治疗中的有效性。而且近年研究vorinostat不仅可以单独作为肿瘤治疗药物,还可以与其它抗癌药物联合用药,减少对正常细胞的毒性,具有增效作用。可与转录调节因子(如52杂氮22′2脱氧胞苷、视黄酸、mRNA转录抑制剂flavopiridol)[51-53]、凋亡受体配体(如阿霉素、长春新碱、依托泊苷、多烯紫杉醇)[54-56]、化疗药物(如抗代谢药吉西他宾、全反式维甲酸)[57,58]以及激酶抑制剂、放射线等联合用药。近年来研究发现vorinostat
还可影响到有丝分裂、DNA复制和修复以及调控非组蛋白的蛋白质乙酰化程度。但是该药用于临床治疗癌症仍然需要解决一些问题如:抑制剂对HDAC酶系的选择识别作用、选择最佳药用剂量、治疗周期以及寻找更多可以促进这种药抑制作用的物质等。毋庸置疑,随着对HDACIs抗癌机理的深入研究,vorinostat将会有广阔的应用前景。
伏诺立他目前在国内还没有上市，我们准备仿制该品种，建立该药的质量标准，用建立的标准对原料和制剂进行有关物质和主药含量进行研究。
[采用的研究手段及文献综述]
根据破坏试验的结果，结合伏立诺他合成工艺，建立伏立诺他有关物质检查方法，并对其进行方法学验证。
1.仪器与药品
Waters996光电二极管阵列检测器，WatersEmpower色谱工作站，试药及其中间体均由南京海纳医药科技公司提供
2.色谱条件的建立
2.1检测波长的选择
取伏立诺他适量,用流动相制成每1ml含15μg的溶液,照分光光度法(中国药典20XX年版二部附录ⅣA)在200～400nm波长范围内扫描测定
2.2系统使用性试验
色谱柱:DiamonsilC18(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱为分析柱;乙腈-0.1%磷酸溶液(三乙胺调PH3.0)为流动相，不断调节流动相比例，梯度洗脱，流速为1.0ml·min-1,检测波长为241nm,柱温30℃,进样量:20μl。
根据合成工艺,伏诺立他成药中可能引入一系列的合成中间体及原料还有杂质，取本品可能带入的杂质、中间体分别加流动相适量溶解;另取杂质中间体及伏立诺他适量,用流动相制成适宜浓度的溶液,精密
吸取杂质，中间体与吡非尼酮混合溶液各20μl,分别进样，考察分离度，理论塔板数，及拖尾因子，再根据具体条件进行调整，选出最适合的条件。
2.3专属性试验
取供试品,进行高温、光照、酸、碱、氧化破坏试验。
热降解溶液的配制:取本品20mg,置25ml量瓶中,置140℃高温4h后,用流动相溶解并稀释至刻度;光降解溶液的配制:取本品20mg,置25ml量瓶中,用流动相制成每1ml含吡非尼酮0.8mg的溶液,置紫外灯光下48h;
酸降解溶液的配制:取本品20mg,置25ml量瓶中,加2mol·L-1盐酸溶液5ml,放置4h,用2mol·L-1氢氧化钠溶液调至中性,加流动相稀释定容;
碱降解溶液的配制:取本品20mg,置25ml量瓶中,加2mol·L-1氢氧化钠溶液放置4h,溶液颜色变黄,另加2mol·L-1盐酸溶液调至
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