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（一）立项依据与研究内容 研究意义 恶性肿瘤已成为中国城市和农村居民的第一位死亡原因。它带来了沉重的社会和经济负担。前列腺癌是欧美男性中最常见的恶性肿瘤，在肿瘤相关的致死率中居第二位[1]。我国前列腺癌的发病率和死亡率虽低于欧美国家，但近年来呈现快速上升趋势[2]。多数前列腺癌患者确诊时已发生转移或进入晚期，80％以上的前列腺癌晚期患者在临床上使用雄激素阻断治疗后效果尚可，但经历18-24个月的缓解期后，大部分的前列腺癌最终都会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)[3]。高转移率及去势治疗后的高复发率是前列腺癌的重要临床特征。转移复发已成为制约前列腺癌患者长期生存、提高远期疗效的瓶颈，也是攻克前列腺癌的关键。因此，阐明前列腺癌转移的分子机制，寻找有效的预测复发转移指标和积极的抗复发转移干预措施成为进一步提高前列腺癌治疗效果的关键。 此课题将充分利用现代生物学技术，揭示炎症因子与定位于亚细胞器高尔基体相关蛋白之间的相互关系，并明确这种调控关系在前列腺癌复发和转移中的功能作用和分子机制。我们的研究成果不仅有利于揭示前列腺癌转移的分子生物学机制，而且可能提供临床分子靶向治疗的新方法。 国内外研究现状和发展动态分析 目前我国前列腺癌的病死率居高不下，临床通常采用手术、放疗、内分泌、化疗等手段治疗，但对降低患者的病死率仍没有根本性突破，最重要的原因之一是前列腺癌细胞的再生复发能力和侵袭转移能力十分强大。因此，如果能阐明肿瘤细胞复发和转移机制，将对于前列腺癌的临床治疗具有十分重大的意义。 已经知道炎症趋化因子在前列腺癌的进展中具有重要意义，白介素-6 (Interleukin-6, IL-6)同样参与了肿瘤的发展和转移，它可以诱导良性的前列腺细胞致瘤，并进一步进展为侵袭性的表现型[4]。IL-6在前列腺癌自然进程中的作用引起了我们的关注。IL-6是一种具有多功能的生物活性多肽物质，主要来源于单核巨噬细胞，部分来自于T、B淋巴细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞，某些肿瘤细胞也能产生IL-6。人 IL-6 基因位于7号染色体，长约5kb，有5个外显子和4个内含子，mRNA 长约1.3kb。我们前期工作通过研究证实IL-6在前列腺癌中表达明显高于增生组织和正常前列腺组织，增生组织与正常前列腺组织之间无明显差异。激素非依赖性前列腺癌细胞DU145中IL-6呈强阳性表达，而激素依赖性前列腺癌细胞LNCaP中IL-6呈弱阳性。晚期转移性前列腺癌患者血浆中 IL-6水平相对于早期或者健康个体的水平明显升高。除此之外，其他研究也证实mCRPC组织中IL-6表达明显升高，前列腺癌更容易转移至淋巴结、骨等IL-6含量比较丰富的组织，IL-6表达与前列腺癌分化程度及分期密切相关[5]。总的来说，升高的IL-6水平与致死性表现型的前列腺癌相关。这表明IL-6是前列腺癌转移直至mCRPC阶段的重要因素。 IL-6与mCRPC之间关系值得我们关注。CRPC形成重要原因是雄激素受体(AR)的功能异常活化。IL-6与体内雄激素呈负相关，去势后雄激素下降，IL-6升高。最新研究显示IL-6刺激PSA及AR的mRNA使癌细胞增长，可在无雄激素条件下直接刺激AR及其DNA结合区的雄激素反应元件，使AR活性增强，促使癌细胞生长[6]。IL-6是除雄激素外唯一能强烈刺激AR的因子。可见IL-6在CRPC进展过程中发挥重要作用。IL-6可能通过配体非依赖方式激活AR，IL-6介导的AR激活是前列腺癌进展中的重要机制。IL-6与其受体IL-6R/gp130结合产生二聚化引发细胞内信号传导，通过JAK/STAT信号通路，MAPK信号通路和PI3K信号通路中的各个因子，通过调控肿瘤细胞周期，调节癌基因的表达，促进肿瘤血管的生长，促进肿瘤的侵袭转移等机制对肿瘤发挥作用[7]。为此针对IL-6这一靶点，有可能探索出一种有效治疗前列腺癌的新途径[8]。阻断IL-6/gp130或采用IL-6单克隆抗体，从而抑制肿瘤生长[9]。抗IL-6抗体可增强化疗药物对前列腺癌细胞的细胞毒作用。IL-6还可作为CRPC患者应用受体酪氨酸激酶抑制剂耐药标志物[10]。 尽管IL-6是前列腺癌转移或CRPC进展的促进因子，与前列腺癌的预后有关。但考虑到IL-6介导CRPC转移分子机制复杂性和抗IL-6抗体应用于临床去势治疗患者的局限性[7]，仍然需要我们进一步研究IL-6在前列腺癌中可能存在的相互调节作用及相关分子机制。 课题组前期采用组织芯片技术及功能学实验发现高尔基磷酸化蛋白2 (Golgi phosphoprotein 2, GOLPH2)在前列腺癌转移进程中发挥重要作用。GOLPH2又称GOLPH