abc转运载体及其对药动学影响mr解析.ppt

一些药物如环孢素（200–700mg）、紫杉醇（100–200 mg），尽管剂量很高，由于这些药物的溶解度和释放度低，肠内的浓度低于Km值，但P-GP对吸收的影响仍然很大。 某些药物吸收程度随剂量增加而增加如(S)-(–)-talinolol计量校正的AUC 由 12.5 mg 剂量的18 ?g .h/l 增加到 200 mg 剂量的36?g .h/l。 图6. 人肠中不同部位P-gp和villin IOD ratio比值平均和变异.1/2代表十二指肠/近端空肠，3/4, 5/6, 和7/8 分别代表中段至远端空肠，近端回肠支远端回肠。 肠不同部位P-GP的表达不同 胎盘屏障 （药物转运） P-GP 存在于胎盘合胞体滋养层顶侧面膜，类似于血脑屏障，防止有毒物质从母体进入胎儿。 在P-GP缺陷或基因敲除动物，avermectin, 地高辛, saquinavir和紫杉醇通透性增加10–20倍。 对于多数治疗药物而言，在胎盘上的低通透性当然是需要的，但在有些情况下，成为治疗上的障碍。如对于HIV治疗，希望在婴儿出生前，有一个合适的“负荷剂量”，降低在出生过程中母-婴HIV感染频率。 二、多药耐药相关蛋白 （muitidrug resistance-associated protein, MRP） MRP特点 研究发现9种亚型，其中前3种亚型研究较多。 为有机阴离子转运载体，多数底物为Ⅱ相代谢产物如葡萄糖醛酸结合物或硫酸结合物。 MRP1分布于肿瘤细胞/血脑屏障，丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆为其抑制剂；MRP2主要分布于影响药物代谢动力学行为的组织中，如肝细胞的胆管侧面、小肠上皮细胞的腔侧面、肾近曲小管的腔侧面、脑血管内皮细胞的腔侧面等。其抑制剂主要有丙磺舒、环孢素、磺吡酮等。MRP3在肝、脑、肾、小肠等上皮细胞均有表达，丙磺舒、吲哚美辛、苯溴马隆等为其抑制剂。 对药物吸收/排泄/中枢转运均有影响。 MRP对药物吸收影响 Berger通过Caco2细胞证实小肠粘膜MRP2的存在，产生对ochratoxin A（赭曲毒素）的外排作用而影响其吸收。 Itagaki等研究发现在小肠粘膜上皮细胞存在MRP2的表达，丙磺舒对其表达有逆转作用，且能抑制phenolsulfonphthalein（酚磺酞）及p-aminohippuric acid（对氨马尿酸）在小肠的分泌。 MRP对药物排泄影响 Dietrich CG等报道，与正常Wistar相比，在mrp2缺乏的大鼠，静脉注射PhIP后，胆汁中原药与代谢产物的量下降4倍，而肝组织中药物浓度是正常大鼠的1.7倍，提示MRP2可能介导了该药的胆道排泄。 抗癌药CPT-11的活性代谢产物可经胆汁排泄进入肠腔，从而引起胃肠道的毒副作用，该过程主要由MRP介导，丙磺舒则能抑制该排泄过程，从而减轻其胃肠道的不良反应[17]。 吲哚美辛、氯磺丙脲、甲氨蝶呤、萘普生、酮洛芬、更昔洛韦、甲磺酸培氟沙星、双环顺铂等药物与丙磺舒合用时，由于竞争MRP载体，导致肾排泄减缓，血药浓度升高而产生不良反应。如丙磺舒可减少培氟沙星自肾小管分泌约50％，可使更昔洛韦AUC增加约50％，肾清除率降低约20％等。 MRP对药物中枢转运影响 Potschka等应用微透析技术在耐药性癫痫动物模型上发现，MRP抑制剂丙磺舒可明显提高卡马西平、苯妥英钠在大鼠脑组织细胞外液中的药物浓度。 Clincker等发现MRP可阻止多种抗癫痫药物进入脑内，抗癫痫药物奥卡西平局部海马灌注抗惊厥效应较强，但全身给药却无明显作用，但加用丙磺舒后，抗癫痫效应很快显示出来，提示奥卡西平可能为MRP底物，全身给药时难于透过血脑屏障进入脑内。 Scism等在兔模型中亦发现，丙戊酸与丙磺舒联用较丙戊酸单独静脉滴注，其脑细胞外液及脑实质丙戊酸浓度均有明显提高。单独使用丙戊酸，脑实质细胞内外浓度比为2.8±0.28，合用丙磺舒后其浓度比提升为 4.2±0.44[26]。 乳腺癌耐药蛋白 （breast cancer resistance protein ,BCRP, ABCG2） BCRP 只有一个NBF 和TM域，为半ABC 载体。 特点 BCRP 首先是从乳腺癌细胞中分离得到的，称之为乳腺癌耐药蛋白。 第一次在耐阿霉素的MCF7乳腺癌细胞株(MCF-7/AdrVp)中克隆到BCRP。鼠类命名为Bcrp1 BCRP 是细胞株对丝裂霉素、阿霉素和柔红霉素抗癌药物等产生耐药的主要原因。 BCRP主要在细胞膜上，存在于细胞的顶侧面上. BCRP 的底物与P-GP, MRP1和MRP2的底物间有较大的重叠性。 细胞株对丝裂霉素, 拓朴替康, 9-氨基喜树碱, 柔红霉素, 吲哚咔唑, SN-38, flavo