第章致癌作用.pptVIP

1 化学致癌物质 1.1 人类化学致癌物 1.2 化学致癌物的活化与灭活 1.3 化学致癌物的作用靶 1.1 人类化学致癌物 1.1.1 概念与危险性分级 1.1.2 确定对人类有致癌作用的物质（P152-153表9-1） 1.1.3 致癌物的致癌机制分类 ： 遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物 1.1.1 概念与危险性分级 化学致癌物是能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。 国际癌症研究中心2002年根据878种化学物质的致癌证据强度分四级： Ⅰ 对人及动物确有致癌作用； ⅡA 对人很可能有、对动物确有致癌作用； ⅡB 对人及动物可能有致癌作用； Ⅲ 不能判别是否有致癌作用； Ⅳ 对人类可能无致癌作用。 遗传毒性致癌物 遗传毒性致癌物指作用于DNA而引起基因突变或染色体结构和数量改变而致癌的化学物或其代谢产物。包括： 直接致癌物：如烷化剂、亲电子物质； 间接通过代谢产物致癌物：如芳烃、芳胺类； 无机致癌物：如镍、铬。 非遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物是作用于遗传物质以外的大分子而引发肿瘤的物质。包括： 促长剂：可增强遗传毒性致癌物的致癌作用。 内分泌调节剂：改变内分泌平衡及细胞正常分化。 免疫抑制剂：主要增强病毒诱导的恶化。 细胞毒剂：引起细胞死亡、增殖活跃及癌发展。 过氧化物酶体增殖剂：促进自由基生成。 固形物：细胞毒？免疫？ 1.2 化学致癌物的活化与灭活 许多外源化学物需在体内经Ⅰ相反应活化后才具有致癌作用。常见物质有： 多环芳烃（PAH ） N-取代芳香族化合物（N-SAC） 黄曲霉素（AFB1） N-亚硝胺类（NOC） 多环芳烃 多环芳烃有十余种，其中以3,4-苯并(a)芘[B (a) P]。 B (a) P经芳烃羟化酶生成环氧化物。 B (a) P环氧化物经谷胱甘肽转移酶（GST）作用生成GSH-S结合物，使极性增强而促进排泄； B (a) P环氧化物经环氧水化酶（EH）作用生成相应的醇，再经P-450作用形成具有致癌作用的醇环氧化物（尤其是7,8- 二醇- 9,10- 环氧化物）。 N-取代芳香族化合物 N-SAC其是芳香族化合物环上的C连接上N原子后形成的化合物。 N-SAC可通过P-450、乙酰转移酶及硫转移酶作用而活化。如二乙酰胺基芴(2-AAF) ： 2-AAF可被P-450或黄素单加氧酶催化生成N-羟基-AAF，或先经酰胺酶作用生成2-AF，再进行N-氧化生成N-羟基-AF。其后，N-羟基基团在硫转移酶或乙酰转移酶作用下生成N-O-硫酸酯或N-O-醋酸酯，后者不稳定而水解成具有致癌作用的亲电子氮宾离子。 黄曲霉素 AFB1在多种P-450作用下活化成AFB1 -8,9-环氧化物，后者可与DNA形成加合物而致癌。 P-450也参与AFB1的灭活代谢，即通过羟化与O-去甲基化形成羟化物AFM1 、 AFP1与AFQ1 ，使致癌活性降低。但AFB1的灭活代谢主要通过Ⅱ相酶催化。 N-亚硝胺类 NOC是一类含有不同结构的化合物，它们经代谢活化后都生成对DNA产生甲基或乙基化的产物。如二甲基亚硝胺（DMN）。 DMN在P-450E1参与下，使α-碳出现氧化，生成一个不稳定的α-羟化NOC，该产物可自行分解生成具有很强的SN-1型烷化作用的甲醛与甲基重氮氢氧化物。 1.3 化学致癌物的作用靶 化学致癌物作用的靶有DNA和非DNA。 DNA靶：致癌物可产生DNA碱基损伤、链断裂和链交联等损伤，结果引起细胞坏死、基因突变（错误修复和抑癌基因损伤）。 非DNA靶：致癌物可引起纺锤丝功能丧失而出现染色体内复制或功能异常而使染色体不能正常分离出现非整倍体。致癌物也可作用于与DNA链复制或基因表达调控有关的酶系统而引起DNA结构与功能异常。 2 化学致癌过程 2.1 化学物致癌因素 2.2 细胞增殖与致癌作用 2.3 细胞程序性死亡与致癌过程 2.4 DNA修复与致癌过程 2.5 非遗传机制与致癌过程 2.1 化学物致癌因素 化学物致癌是多因素参与共同作用的结果： 2.1.1 多基因参与致癌过程 2.1.2 组织类型、器官来源、临床阶段与地区因素 2.1.3 致癌因子与条件协同作用 2.1.4 遗传因素 2.1.1 多基因参与致癌过程 前癌基因：生长与增殖基因、转录与信号传递功能基因。其突变后过度表达。 抑癌基因：灭活后失去控制癌基因的表达。 细胞程序性死亡基因：其损伤而失去清除突变细胞作用。 肿瘤易感基因：过多表达使前癌基因易于受攻击。 2.1.2 组织类型、器官来源、临床阶段与地区因素 不同组织类型、器官来源、临床阶段与不同地区的遗传变化不同。如： K-ras基因扩增见于硬化型胃腺癌和图章戒指型胃癌； K-ras基因突变见于胰腺癌和结肠癌； c-erbB-2扩增见于肠型胃腺癌； HST1与INT2