大单元十药物制剂的稳定性.DOCVIP

大单元十 药物制剂的稳定性 小单元（一） 基本要求 细目1 稳定性研究的意义与内容 要点（1） 稳定性研究的意义 要点（2） 化学稳定性和物理稳定性 细目2 制剂中药物的化学降解途径 要点 水解、氧化、异构化、聚合、脱羧等 小单元（二） 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 细目1 处方因素及稳定化方法 要点 pH值、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、处 方中辅料等影响因素及对策 细目2 环境因素及稳定化方法 要点 温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材 料等影响因素及对策 细目3 药物制剂稳定性化的其他方法 要点（1） 改进剂型与生产工艺 要点（2） 制成稳定的衍生物 要点（3） 加入干燥剂及改善包装 小单元（三） 固体药物制剂的稳定性 细目1 固体药剂稳定性的特点及影响因素 要点（1） 特点 要点（2） 影响因素 小单元（四） 药物稳定性的试验方法 细目1 影响因素试验 要点 高温试验、高湿度试验及强光照射试验 细目2 加速试验与长期实验 要点 温度、湿度、时间的要求 细目3 经典恒温法 要点 半衰期（tl/2）、有效期（t0.9）的计算 内容精要 一、基本要求 （一）稳定性研究的意义与内容 1．药物制剂稳定性的意义 是指药物制剂从制备到使用期间发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。 2．药物制剂稳定性研究的内容 （1）考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化，探讨其影响因素。 （2）寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性的各种措施。 （3）预测制剂在贮存期间符合质量标准的最长时间，即有效期。 3．药物制剂稳定性分类 （1）化学稳定性 是指药物由于水解、氧化等因素发生化学降解，使药物含量（或效价）下降、产生有毒或有副作用的降解产物、色泽产生变化等。 （2）物理稳定性 是指制剂的物理性质发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 （二）制剂中药物的化学降解途径 制剂中药物化学降解途径有水解、氧化、异构化、聚合、脱羧等，水解和氧化是药物降解的2个主要途径。 1．水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯，如盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸等）、酰胺类（包括内酰胺，如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚）等。 2．氧化 氧化也是药物变质最常见的反应，较易氧化的药物有多酚类（如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等）、烯醇类（如维生素C）及其他类药物（如芳胺类的磺胺嘧啶钠，吡唑酮类的氨基比林和安乃近，噻嗪类的盐酸氯丙嗪和盐酸异丙嗪等）。 3．异构化、聚合、脱羧 异构化，如左旋肾上腺素，外消旋以后，只有50%的活性；毛果芸香碱在碱性条件下，发生差向异构化作用，生成异毛果芸香碱；麦角新碱发生差向异构化，生成活性较低的麦角炔春宁；维生素A的活性形式是全反式，如发生几何异构化转化为2，6-顺式异构化，生理活性降低。 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应形成高聚物，这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。 脱羧，如对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下脱羧生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺。 二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 （一）处方因素及稳定化方法 1．pH 药物溶液的pH不仅影响药物的水解，而且影响药物的氧化反应。 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH?催化水解，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由pH决定。确定最稳定的pH（即pHm）是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题，一般是通过实验求得。 pH一般影响氧化反应的氧化-还原电位，因此一些药物的氧化反应也受药液H+或OH?的影响。一般易氧化的药物在pH低时，比较稳定；在pH较高时，比较容易氧化，如吗啡在pH4以下较为稳定，在pH5.5～7.0之间反应速度迅速增加。 2．广义酸碱催化 广义的酸碱催化，又称一般酸碱催化，是指受广义的酸碱催化的反应。药物处方中常见的是缓冲剂，常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐。在药物制剂处方中应考虑广义酸碱的催化作用，如选择没有催化作用的缓冲系统，或降低缓冲盐的浓度。 3．溶剂 溶剂作为化学反应的介质，其极性对药物的水解反应影响很大，可用介电常数来说明这种影响。根据溶剂介电常数与反应速度常数的关系式： （10-1） 式中，k为速度常数；?为介电常数；为?趋向时的速度常数；ZA、ZB为离子或药物所带的电荷。 在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。故苯巴比妥钠