nfkb信号通路简介.ppt

文献综述;主要内容;一.背景介绍;背景1;NF-κB经典和非经典通路;NF-κB家族;NF-κB二聚体的存在方式;背景3;背景4;背景5; 很多胞外刺激信号都可以引起NF-κB 信号通路的激活,如：促炎症细胞因子TNF-α、白介素IL-1 ,细菌脂多糖(LPS) ,T 细胞及B 细胞有丝分裂原,病毒双链RNA 以及各种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生的胞内早期信号途径各不相同，但一般认为,大多数此类胞外刺激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个传递过程中，衔接蛋白起着重要的作用。; 在很多NF-κB信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激活和抑制通路。 TRAFs——TNF受体相关因子 IKK复合物的上游信号衔接蛋白 RIPs——受体作用蛋白 TAK1——TGFβ-激活性激酶1 IKK复合物的激酶 NIK——NF-κB诱导激酶 ;1. TRAFs——TNF受体相关因子; TRAF蛋白质在结构上具有很高的同源性，同源性一般大于30%，其特征性的结构是所有成员在羧基端都有一个C-末端TRAF结构域，即包括一个卷曲螺旋结构，介导同型和异型蛋白之间的相互作用。 另外，TRAF2-7的N-末端存在一个RING指结构，其可以作为E3泛素连接酶起作用，即将泛素转移到目的蛋白上。RING 指结构后还有5 到7 个锌指结构域;TRAFS的功能; 在Toll-like／IL-1信号通路中， TRAF6可与受体复合物发生作用，激活IKK。但是， TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明的。 因此，在NF-κB信号通路中， TRAF2、TRAF5和TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要的作用。; 另外， TRAF蛋白家族成员中， TRAF3也是较广泛的研究成员。 ★ TRAF3是既可以介导NF-κB经典信号通路，也可以介导非经典信号通路。在经典信号通路中， 其可以与受体直接作用激活IKK复合物。而在非经典信号通路中， TRAF3通过NIK（NF-κB诱导激酶）激活IKK??，从而激活信号通路。 ★ 在一些情况下， TRAF3可以诱导NIK的泛素化和降解，抑制信号通路的激活。但是这时候，其他 TRAF家族成员可以介导TRAF3的降解，结果造成NIK的积累和活化，促进非经典信号通路正向激活。 因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。 ;2. RIPs——受体作用蛋白;RIP1;RIP2;RIP3 在NF-κB信号通路中， RIP3由于和RIP1具有同型作用基序 （RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中， RIP3的重要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是正常的。在特殊情况下， RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号通路的激活。 RIP蛋白总结： ① RIP1（作为一个死亡结构域和NEMO的衔接蛋白）与RIP2（作为一个CARD到NEMO的衔接蛋白），在一些NF-κB经典信号通路中扮演着类似的角色。 ②通过与NEMO结合，RIP蛋白招募IKK复合物。通过NEMO的寡聚化或泛素化依赖机制直接介导IKK复合物的激活。;3. TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/ NF-κB诱导激酶;NIK; 对于NF-κB信号通路的激活，IKK是非常重要的。因此，了解IKK活性的调节已经成为掌握NF-κB信号通路激活的核心。 ★ 1. IKK复合物 ★ 2. IKK的激活