制药工艺放大研究课件.ppt

考虑下面这个反应： A + B C 现在考虑使用下面2种操作方式： 工艺一 将1份A和5份B在25℃的温度下加入到反应器中（间歇反应），将反应混合物加热至75℃进行反应，反应时间 为1小时。 A+B 75oC 工艺二 将1份A和溶剂在25℃的温度下加入反应器中 然后将混合物加热至75℃ 以可控的方式缓慢加入1.1份的B，加入时间为1小时，B的加料结束时反应也就停止了。 A + solvent B At 75oC 1hr add 差异： 在“工艺一”中，没有使用溶剂，因此，反应混合物浓度很高。在“工艺二”中则使用了溶剂。 “工艺一”中的温升会远高于“工艺二”中的温升（因为在“工艺一”中没有溶剂，从而总的热容低，导致温升很高） “工艺一”中B反应物大量过量，而在“工艺二”中仅有10％的B反应物过量。 “工艺一”与“工艺二”相比，很可能因B反应物的大量过量而导致反应混合物的热稳定性降低 在“工艺一”中，所有的原料都是在室温下加入反应器内的，然后经过加热再进行反应的 在“工艺一”中，很难控制热量的产生速率 然而“工艺二”是在反应温度条件下，可控地添加反应物B。因此，通过控制添加速率可以控制反应热的生成速率 因“工艺一”中反应物浓度较高，一次加料的工艺特性以及大量过量的反应物，其潜在危害要大于“工艺二” 结论： 通常一个生产工艺是否安全，还主要取决于操作方式是否安全，而不仅仅是该工艺所具有的潜在危害。 1产品概述 中文名称：布洛芬 英文名称：Ibuprofe 化学名称：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸 英文别名 2-（4-Isobutylphenyl)propanoic Acid；α-Methyl-4-(isobutyl)phenylacetic acid；（±）-2-（4-Isobutylphenyl)propanoic acid；4-Isobutyl-alpha-methylphenylacetic Acid; Brufen，Emodin，Motrin，Rurana 中文别名:异丁苯丙酸，异丁洛芬，芬必得，α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸, 拔怒风，异丁苯丙酸，异丁洛芬 汉语拼音：buluofe 结构式: 分子式：C13H18O2 分子量: 206 执行标准：WS1-（X-067）-2002Z 临床用途：轻到中度的偏头痛发作期的治疗，偏头痛的预防性治疗。 慢性发作性偏侧头痛的治疗。 奋力性和月经性头痛的治疗。 其他：包括类风湿性关节。。 药品分类：神经系统用药-抗偏头痛药 产品规格：1g/袋 存储：纸板桶、铝罐内 遮光、阴凉，密闭保存。 制药工艺放大研究 第一节 中试放大的概念及影响因素 为什么要进行中试？ 工艺放大所产生的影响，以及工艺放大对热生成和热损失率的影响。 热容和Φ因子对潜在温升的影响 工艺放大对体积和表面积的影响 但是，增大反应器的尺寸，体积和表面积并不会以相同的比例变化。 当一个化学生产过程进行工艺放大时，所有化学物质的量都应相应地增加。 工艺放大对热损失率的影响 存在的问题： 体积的增加量大于表面积的增加量，会产生什么样的影响？ 简单说来，在工艺放大过程中，潜在的发热量远远超过容器的自然冷却能力。因此，大体积反应器比小体积反应器的冷却速率慢得多。 总产热量与反应器内物料的体积有直接的关系。但是，反应器的自然冷却能力却与其表面积直接相关。 *注：假设该容器没有采用其他积极冷却方式（冷却夹套或冷却盘管）。 当反应器内配料温度高于环境温度60℃时，不同体积反应器的冷却速率见下表： 0.3 0.0043 233 min ~1.65 25 m3 反应器 1.18 0.0169 59 min ~2.07 12.7 m3 反应器 1.61 0.023 43 min ~2.83 5 m3 反应器 3.29 0.047 21 min ~3.55 2.5 m3 反应器 35 0.5 2 min ~48.4 1000ml 烧瓶 210 3 20s ~104.4 100ml 烧杯 385 5.5 11s ~224.5 10ml 试管 热损失* (W/kg) 冷却速率 (℃ /min) 冷却 1 ℃ 所需时间 (SA/V) (m-1) 体积 对象 (* 用装有80％体积的水来测量) 数据来源: HarsNet 因此，对于热量的产生，我们知道： 反应速率（和产生的热量）随着温度的升高而增加。一般情况下，温度每升高10K，反应速率升高1倍（对于正常的合成反应来说）。分解反应速率则可能增加更多的倍数（＞2）。 总热量及热释放率取