直击餐后 更快更强更安全 2型糖尿病那格列奈 改善胰岛素早时相分泌的临床价值.ppt

--改善胰岛素早时相分泌的临床价值 胡仁明 复旦大学附属华山医院内分泌科 强化血糖控制达标的意义 国际大型的循证医学研究UKPDS研究证实 内容提要 生理性胰岛素分泌 定 义 第一时相胰岛素分泌的测定 早时相胰岛素分泌的测定 内容提要 既往认识 第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义 抑制肝脏内源性葡萄糖产生 促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取 抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度，抑制急性高糖 抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达 早时相胰岛素分泌消失的后果 餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖 早时相胰岛素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因 第一时相胰岛素分泌缺陷在IGT向T2DM进展中发挥重要作用 AIR与DM发病呈负相关关系 M值, AIR, 2DM累积发病率 在IR基础上，早时相胰岛素分泌缺陷决定了IGT向T2DM的进展 AIR在NC组初发组SU有效组SU继发失效组 改善第一时相胰岛素分泌缺陷是糖尿病干预的重要策略 第一时相胰岛素分泌状况可以预测T2DM患者餐后血糖控制情况 内容提要 急性高血糖和糖尿病并发症 急性高血糖 增加肾小球滤过率和肾血流 增加视网膜血流 降低运动和感觉神经传导速度 损坏内皮介导的功能 激活蛋白激酶C (PKC) 诱导前凝固状态 增加粘附蛋白 诱导氧化应激 第一时相缺失和餐后高血糖的危害 试验设计 HUVEC调理培养基粘附分子表达的定量检测 结论 急性高血糖可诱导内皮细胞功能紊乱 内皮细胞功能减退在糖尿病心血管并发症早期的发病机制中起着重要作用 在糖尿病病人，急性高血糖可能就是各种并发症的始动环节。 内容提要 第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷的干预 速效胰岛素类似物：Lispro，Aspart 非磺脲类促泌剂：那格列奈，瑞格列奈 DPP-IV抑制剂：Vildagliptin 肠促胰岛素类似物：Exenatide 那格列奈是氨基酸衍生物，无磺脲 (SU)和氯茴苯酸基团 那格列奈快速恢复早时相胰岛素分泌 NG-OGTT*,OGTT 和精氨酸试验的胰岛素释放 内容提要 那格列奈120mg Tid 降低HbA1c疗效相当于阿卡波糖100mg Tid 那格列奈降糖达标率优于阿卡波糖 那格列奈低血糖发生率与安慰剂相似 那格列奈独特的代谢途径 那格列奈在肝硬化患者中药代与健康对照相似 那格列奈在中重度肾功能不全患者药代与健康对照相似 那格列奈胃肠道耐受性显著优于阿卡波糖 理想的餐时血糖控制剂——那格列奈 唐力?(那格列奈)的简单性 常规剂量 120 mg 每餐前1-30分钟服一片，误餐则不服药 大多数患者无需剂量滴定 轻中度肝功能不全患者，肾功能不全无需调整剂量 唐力?（那格列奈）最适用人群 初诊患者： 复诊患者： 双胍/TZD/长效胰岛素治疗而PPG未达标 —加用唐力 口服降糖药-标准保健 OA4加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，磺脲类药物基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗的基础上加用。(注意：格列酮类药物在心衰方面的禁忌，及患者可能发生的水肿情况。) OA5加用?葡萄糖苷酶抑制剂。 OA6要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。 这就是试验的设计，一个是在持续高水平（20mmol/l）血糖浓度的培养，一个是在持续低水平（5mmol/l）的培养，中间的H/L为每天交替的高、低葡萄糖培养环境。 试验结果是这样的：在稳定的高血糖培养环境中，奇静脉内皮细胞Bcl-2下降，而Bax表达增加，这与其他研究中凋亡增加的情况相符合，在凋亡增加时Bcl-2下降，Bax表达增加是得到公认的；第二个发现是，高低交替的血糖培养环境下的细胞凋亡比稳定高血糖环境中的要多，这除了通过形态学证实外，而且发现在血糖高低交替的情况下Bcl-2几乎不能检测到，而Bax的表达比在稳定环境中更进一步加强了。由此得出结论：血糖控制不好（主要是指波动的情况）对内皮细胞的损伤实际上比稳定的高血糖状况还要严重。 在该试验中同时也测定了粘附因子的表达。图中绿色代表血糖浓度为5mmol/l，黄色代表20mmol/l，蓝色代表血糖浓度高低交替。sICAM-1在基线的时候是这样一个水平，到了培养第14天的时候，蓝色的水平是最高的。粘附因子的表达与前面看到的凋亡的表达一致，也是在高低交替的葡萄糖情况下对组织的损伤更严重一些。 在正常的健康志愿者身上进行钳夹试验，在整个研究过程中将血糖维持在15mmol/l，保证恒定的血糖水平。之后，测定血压、心率和血浆儿茶酚胺的水平，发现血糖达到15mmol/l的水平30分钟之