软骨细胞中靶向敲除Shp2引起混合性软骨瘤.docxVIP

软骨细胞中靶向性干扰Shp2引起混合性软骨瘤伴多发软骨突起 ABSTRACT 混合性软骨瘤是一种良性骨病，主要见于儿童或青年人的手足部，有两种不同的表现：在骨表面一种软骨覆盖的骨质过度生长称为外生骨疣，骨内部的异位软骨样结节称为内生软骨疣。最近，有报道SHP2基因，一种编码SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶的基因，其功能丧失性突变与混合性软骨瘤有关。本研究旨在探究SHP2在出生后软骨发育过程中的作用，这种作用目前还很不了解。我们在小鼠发育过程中的出生后阶段，按软骨细胞特异性手段，利用他莫昔芬诱导系统干扰Shp2。我们发现在第一次诱导后一个月内手足部出现肿瘤样结节。经X光和CT分析发现，SHP2缺乏小鼠在手足和肋部多块骨骼处表现出外生骨疣样和内生软骨疣样表型。组织学评估显示生长板软骨，来自骨骺的一块软骨性突起，缺乏组织结构，并且骨内有异位软骨结节，这与人类中的混合性软骨瘤的病理学特点相符合（即同时有外生骨疣和内生软骨疣）。在分子层面上，我们在SHP2缺乏小鼠的受累软骨结节中观察到Indian Hedgehog蛋白（IHH）及成纤维细胞生长因子2（FGF2）大量表达，而有丝分裂活化蛋白激酶（MAPK）表达受损。总而言之，我们做出了一个混合性软骨瘤的小鼠模型，该模型包括外生骨疣和内生软骨疣的特征。本研究为该病的病理生理研究提供了新的模型，并推进了对混合性软骨瘤的理解。该模型对识别该病病因和病程中的