高血糖通过抑制线粒体自噬加重大鼠脑缺血／再灌注-中国药理学通报.pdf

·８４６· 中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１６Ｊｕｎ；３２（６）：８４６～５３ 网络出版时间：２０１６－５－２５１５：３９　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ１５３９．０４２．ｈｔｍｌ 高血糖通过抑制线粒体自噬加重大鼠脑缺血／再灌注损伤 左　玮，梅　丹 （中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院，北京　１００７３０） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１６．０６．０２１ 的增加，发病率呈明显上升的趋势。流行病学及临 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１６）０６－０８４６－０８ 床的研究数据显示，５０％左右的急性型缺血性脑卒 中国图书分类号：Ｒ３３２；Ｒ３２２．８１；Ｒ３２９．２４；Ｒ５８７．１； 中患者发病后伴随非糖尿病性的高血糖的现象，且 Ｒ７４３３１ 高血糖可以加重缺血／再灌注后的脑损伤程度［１－２］。 摘要：目的　探讨急性高血糖对局灶性脑缺血大鼠神经功能 应用胰岛素纠正卒中伴随的高血糖状态是目前公认 损伤的作用及机制。方法　按照随机数字法，将８０只 ＳＤ ♂ 的最有前景的治疗方案。大量的临床和动物实验数 大鼠分为假手术组、脑缺血模型组（正常血糖 ＮＧ）、脑缺血 据都证实，胰岛素对治疗卒中合并高血糖具有十分 合并高血糖１组（ＨＧ１）、脑缺血合并高血糖２组（ＨＧ２）。线 栓法建立大鼠局灶性大脑中动脉闭塞（ＭＣＡＯ）模型，缺血期 积极的作用，可以降低高血糖带来的危害，但作用机 间腹腔注射５０％葡萄糖溶液诱导急性高血糖。ＭＣＡＯ２４ｈ 制仍不十分明确［３－４］。此外，血糖调控普遍存在的 后，采用ＬｕｄｍｉｌａＢｅｌａｙｅｖ１２分法对大鼠的神经功能进行评 问题是，严格降糖治疗的效果仍缺乏循证医学的证 分；采用ＴＴＣ法对大鼠脑梗死体积和水肿程度进行评估；采 据，胰岛素的治疗会伴随较大的低血糖风险，最佳的 用免疫荧光双标和电镜的方法对线粒体自噬的现象进行观 血糖水平目前还存在争议，卒中患者血糖实时监控 察；进一步通过Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ的方法对脑组织中自噬相关蛋 的实施存在困难。由此可见，进一步深入了解高血 白（ＬＣ３和Ｂｅｃｌｉｎ１），以及线粒体介导的凋亡相关因子（Ｃｙｔ 糖加重缺血损伤的机制，寻找潜在的治疗靶点具有 Ｃ，ＡＩＦ，ｃａｓｐａｓｅ９和ｃａｓｐａｓｅ３）的表达情况进行检测。结果 更为重要的意义。 　　正常血糖组、高血糖１组和高血糖２组的血糖分别控制 　　因此，本实验通过线栓法建立大鼠大脑中动脉 －１ 在４、１０和２０ｍｍｏｌ·Ｌ 的水平。与模型组相比，高血糖 １ 闭塞模型，腹腔注射不同剂量的５０％葡萄糖诱导 组大鼠的神经功能评分和脑梗死体积差异没有显著性（Ｐ＞ ＭＣＡＯ大鼠的急性高血糖状态（轻度高血糖和重度 ００５），而高血糖２组大鼠的神经功能损伤、梗死体积和水肿 高血糖），模拟临床上非糖尿病患者的急性高血糖 程度都有明显增加，差异具有统计学意义（Ｐ＜００５）。缺 血／再灌注损伤３ｄ后取材进行检测，较模型组相比，高血糖 状态。观察不同血糖状态对ＭＣＡＯ大鼠的影响，并 ２组大鼠的线粒体自噬水平减少，差异具有统计学意义（Ｐ＜ 对其作用机制进行探讨，以期为临床卒中合并急性 ００５），受损线粒体增加，伴随 ＣｙｔＣ和 ＡＩＦ释放以及 高血糖的治疗提供新