伊曲康唑高温稳定.docVIP

本发明涉及包含具有生物利用度显著改善的伊曲康唑组合物和它们的制备方法。更具体地，本发明涉及包含几乎不溶的药物伊曲康唑，脂肪酸或脂肪族醇和表面活性剂的组合物和它们的制备方法。按照本发明的组合物作为自微乳化药物递送系统(SMEDDS)，其中微溶药物伊曲康唑溶解和分散在水中形成mocoidal相，mocoidal相溶解在水中形成微乳。由于增大的溶出性质和增大的生物利用度，使用少于商品药物制剂如斯皮仁诺胶囊的量，按照本发明的组合物显示相同的功效，并且比商品药物制剂如斯皮仁诺胶囊更便宜。 权利要求(47) 1.一种粘性相中的组合物，其包含几乎水不溶性的伊曲康唑、脂肪酸或脂肪族醇和表面活性剂。 2.按照权利要求1的组合物，当对人体给药时其形成SMEDDS。 3.按照权利要求1的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸，十八烷醇，豆蔻酸，亚油酸或月桂酸，癸酸，辛酸，己酸及其混合物。 4.按照权利要求3的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸，月桂酸，癸酸，辛酸，己酸及其混合物。 5.按照权利要求3的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸，月桂酸，辛酸及其混合物。 6.按照权利要求1的组合物，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物，泊洛沙姆及其衍生物，labrafil，labrafac，聚山梨酯，山梨糖醇酐酯，聚氧乙烯化蓖麻油，PEG-60氢化蓖麻油，PEG-40氢化蓖麻油，十二烷基谷氨酸钠，和椰油两性二醋酸二钠以及混合物。 7.按照权利要求6的组合物，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物，聚山梨酯，山梨糖醇酐酯及其混合物。 8.按照权利要求7的组合物，其中所述表面活性剂选自吐温20，吐温40，吐温60，吐温80及其混合物。 9.按照权利要求8的组合物，其中所述表面活性剂选自吐温20，吐温80及其混合物。 10.按照权利要求1的混合物，其另外包含辅助表面活性剂。 11.按照权利要求1的混合物，其中所述辅助表面活性剂选自聚乙二醇及其衍生物，包含乙醇的醇类，乙氧基二乙二醇，丙二醇，油酸乙酯，甲基吡咯烷酮，乙基吡咯烷酮，丙基吡咯烷酮，甘油，木糖醇，山梨糖醇，葡萄糖，甘露醇及其混合物。 12.按照权利要求11的组合物，其中所述辅助表面活性剂是聚乙二醇。 13.按照权利要求1的组合物，其另外包含一种或多种有机酸。 14.按照权利要求1的组合物，其中所述有机酸选自柠檬酸，富马酸，马来酸，苹果酸，水杨酸，甲酸，乙醇酸，乳酸，乙酸，丙酸，α-和β-羟酸，其混合物。 15.按照权利要求13的组合物，其中所述有机酸是柠檬酸。 16.按照权利要求1的组合物，其另外包含选自油，抗氧化剂，崩解剂和起泡剂中的一种或多种。 17.按照权利要求16的组合物，其中所述油选自辛酸/癸酸甘油三酯，α-红没药醇，乙酸生育酯，脂质体，包括磷脂酰胆碱的磷脂，苹果酸二-C12-13烷基酯，椰油辛酸酯/癸酸酯，辛酸十六烷基酯，和氢化蓖麻油。 18.按照权利要求16的组合物，其中所述油选自2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)，亚硫酸氢钠，α-生育酚，维生素C，β-胡萝卜素，棕榈酸抗坏血酸酯，醋酸生育酚，富马酸，nalic acid，丁基化羟基苯甲醚，没食子酸丙酯，和抗坏血酸钠。 19.按照权利要求16的组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，微晶纤维素，交联聚乙烯聚吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，低取代的羟丙基纤维素，藻酸，羧甲基纤维素的钙盐和钾盐，胶体二氧化硅，瓜耳胶，硅酸铝镁，甲基纤维素，粉状纤维素，淀粉和藻酸钠。 20.按照权利要求16的组合物，其中所述起泡剂是NaHCO3orNa2CO3。 21.按照权利要求1的组合物，其包含8-12重量份的伊曲康唑，8-60重量份的脂肪酸，64-120重量份的表面活性剂，和16-24重量份的有机酸。 22.按照权利要求21的组合物，其包含8-12重量份的伊曲康唑，8-60重量份的油酸，64-120重量份的吐温20或80，和16-24重量份的柠檬酸。 23.按照权利要求1的组合物，其包含8-12重量份的伊曲康唑，40-60重量份的选自油酸，月桂酸，辛酸及其混合物的脂肪酸，64-96重量份的吐温20或80，和16-24重量份的柠檬酸。 24.按照权利要求23的组合物，其中所述脂肪酸是月桂酸和辛酸的混合物，并且含量为40-60重量份。 25.按照权利要求23的组合物，其中所述脂肪酸是月桂酸和辛酸的混合物，并且月桂酸含量为8-12重量份，辛酸为32-48重量份。 26.填充按照权利要求1至25中任何一项的组合物的软胶囊制剂。 27.按照权利要求26的软胶囊制剂，其包含30-120mg伊曲康唑。 28.按照权利要求27的软胶囊制剂，其包含30-80mg伊曲康唑。 29.按照权利要求28的软胶囊制剂，其包含40-60mg伊曲康