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肿瘤的化学治疗 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 胡夕春 化疗发展的历史 四十年代：氮芥治疗淋巴瘤；氨喋呤治疗急性淋巴细胞性白血病 五十年代：氟尿嘧啶（5-Fu）、6巯基嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、放线菌素D等。甲氨喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。 六十年代：长春花碱、阿霉素、阿糖胞苷、博莱霉素、顺铂；细胞动力学和药代动力学研究；儿童急淋、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，开始了其他实体瘤的化疗。证明了联合化疗优于单药， 七十年代，一些肿瘤的联合化疗方案更趋成熟； 八十年代，异长春花碱、紫杉醇，进行耐药机制研究、生物反应调节剂提高化疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研究。 九十年代：粒细胞集落刺激因子（G-CSF），大剂量化疗加G-CSF支持的外周血干细胞移植技术（淋巴造血系统恶性肿瘤，部分化疗敏感的实体瘤）。 近年研究的新热点：靶向治疗（利妥昔单抗和曲妥珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤血管生成抑制剂） 细胞增殖动力学 细胞周期： 细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间称为细胞周期时间（cell cycle time）。 细胞周期可分为四个时相， G1：DNA合成前期 S：DNA合成期 G2：DNA合成后期 M：有丝分裂期 细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物 细胞周期非特异性药物对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内与剂量呈正相关，因此大剂量间断给药优于小剂量连续给药。 细胞周期特异性药物只对细胞群中的一部分细胞有作用，持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效。 增殖比例和倍增时间 两个表示肿瘤增殖状态的参数： 增殖比例：处于增殖周期的肿瘤细胞在所有肿瘤细胞中所占的比例 倍增时间：细胞总数或肿瘤体积增加一倍所需的时间定义 快速增殖的肿瘤倍增时间短，增殖比例高，对化疗较敏感。反之，增长缓慢的肿瘤有相当一部分细胞处于非增殖状态，对化疗不敏感，特别是G0期细胞可成为复发的根源。 抗肿瘤药物药代动力学吸 收 生物利用度 临床上用来反映药物吸收的程度 吸收不良或首过代谢增强均可降低药物的生物利用度 肿瘤病人通常存在各种改变药物吸收的因素 抗肿瘤药物药代动力学分 布 药物从体循环分散到不同组织的过程，即从中央室向周边室运动 这一过程是可逆的，即结合型与游离型药物保持一定的动态平衡。 当病人发生低白蛋白血症时，可引起药物血浆蛋白结合的变化，使游离药物浓度增加，药理效应增强。 抗肿瘤药物药代动力学代 谢 大部分药物进入人体后主要在肝脏经微粒的催化而代谢 细胞色素P450 酶（CYP）在生物转化过程中起重要作用。CYP3A和CYP2C常与临床重要药物的代谢有关。大多抗肿瘤药物代谢与CYP3A有关。 在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作用减弱或酶抑制引起药物代谢减少作用延长、毒副作用增加。 代谢的结果通常是解毒，但某些药物经过代谢也可以产生活性循环代谢 抗肿瘤药物药代动力学排 泄 肾和胆汁是药物排泄主要途径。 如果某药主要是从肾清除的话，肾功能降低的患者要考虑减少其剂量。肾小管的重吸收和分泌作用在药物排泄过程中也很重要。 胆汁排泄涉及一些传递系统，其中包括P-糖蛋白。 从胆汁分泌的物质在小肠可以重吸收，于是形成肠肝循环。 另外，那些代谢成为葡萄糖醛酸苷的药物，也可有肠肝循环，因为在肠道内有细菌的B-葡萄醛酸苷酶。 血清胆红素常用与调整被肝清除的药物剂量，但血清胆红素仅是排泄障碍的一种标志，与肝代谢障碍关系不明显。 抗肿瘤药物的常见毒性局部反应 ⑴局部药物渗漏后的组织反应 对于药物外渗后应立即 ①停止输液，抬高肢体 ②保留针头，尽量回抽外渗的药物。 ③局部给予相应的解毒剂，并按不同需要局部冷敷或热敷。 ④外渗部位避免压迫。 ⑤及时报告和记录。 ⑵栓塞性静脉炎 静脉炎的处理以预防为主: 药物应有一定的稀释度、合理的滴速。 强刺激性药物宜深静脉置管给药。 局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复。 全身反应 变态反应 局部反应 沿静脉出现的风团、蕁麻疹或红斑 常见于ADM、EPI给药后，使用氢考、地塞米松后可缓解，反应消退后仍可继续用药。 全身反应 颜面发红、蕁麻疹、低血压、紫绀等，严重的可引起休克。 易引起过敏反应的抗肿瘤药物有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇、鬼臼毒类等。 发热 是药物急性全身反应的一种表现。 BLM最易引起高热，常伴寒战。发热一般在给药后2-4小时出现，也可发生在6小时后，通常为自限性毒性。偶尔发生过高热，伴呼吸急促、低血压、谵妄，甚至死亡。这些情况的特征有时类似于过敏反应。 消化道反应 食欲不振 恶心呕吐：最常见的毒性反应 急性呕吐 延迟性呕吐 引起重度呕吐的药物: DDP、亚硝脲类、HN2、DTIC、ADM、VP16等。 止吐药物 5-HT3 受体拮抗剂、胃复安、氯丙嗪、大麻酚、地