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第六节 电荷密度分布 6.1 正电中心与负电中心 正电中心 正电中心 ：药物分子中某一原子如与几个拉电子基团相连，其电荷密度势将有较大降低，可视其为药物的正电中心。如CCl3、CF3、NO2、CN、COR、COOR、SO2R、OR、SR. 正电中心与受体的负电部位有较强吸引力，表现较强药理作用： 6.2 共轭效应 儿茶酚胺的代谢途径之一为第3位羟基甲基化， 由儿茶酚-氧位-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT) (COMT)所催化，如多巴、肾上腺素的代谢。 儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂作为新一代抗帕金森病（PD）药物，近年来用于临床的包括在脑内及周围血中起作用的托卡朋（tolcapone）、在血中起作用的恩他卡朋（entacapone）等。这类药物通过抑制COMT酶阻止左旋多巴转变为3-o-甲基多巴和抑制多巴胺的降解，增加其可利用度而达到治疗目的。托卡朋和恩他卡朋作为抗PD药物于1998年通过美国FDA。 6.3 氢 键 6.4 电荷转移复合 6.5 电荷密度的计算 6.6 电 子 等 排 体 1919年 Langmuir提出电子等排概念 1925年 Grimm提出氢化物取代的概念,即C, N, O等每结合一个H,即与下一列原子或基团形成电子等排组 1951年, Friedman将此概念从纯化学引进药物化学 电子等排体(isostere) :外层电子数目相同的原子或基团 。原子如O、S、Se以及F、Cl、Br 。有些原子或基团如F、OH、NH2、CH3等，组成各原子的外层电子总和相等，也属电子等排体。 生物电子等排体(Bioisosteric groups)：具有相似理化性质并产生相似或者相反生理效应的基团或分子. 电性与立体性质相仿的基团如COO－ 和SO2NH－ ；SO2和Cl；环内的CH＝CH和S等。 6.7 软 硬 酸 碱 硬酸的原子半径较小，原子核的有效电荷较高，不易极化，外层电子不易激发，电子与原子核的结合较紧密，但也有空轨道可资利用。它们与碱结合时，碱的电子可跃迁在其空轨道上。H＋、Na+、K+、Ca2+、Mg2+等符合硬酸。 软酸的原子半径较大，原子核的正电荷值较低，外层电子较易激发，价电子易于变形。RS+、Br2等可列作软酸。 原子的氧化态愈高，酸性就愈硬。RSO2+是硬酸，RS+为软酸，而RSO+的酸性居中 。 胺，醇，醚，CH3COO-等列为硬碱 硫醇，硫醚等都是软碱。 原子量愈高，电负性也愈低，碱性因也愈软，例如R3P比R3N的碱性软，I-比Br- 软，Br-比Cl-、F- 软。在同周期中，族序愈低愈软。软碱至硬碱的程序为CH3-、NH-2、OH-、F-。在这意义下，CO、CH2=CH2、C6H6等都是软碱。 硬酸和硬碱可生成稳定的复合物，常以离子键结合； 软酸与软碱也可生成稳定的复合物，常为共价键结合； 软酸与硬碱或硬酸与软碱间的结合却不稳固。 胆碱酯酶的活性部位包括有丝氨酸的羟基，后者是典型的硬碱。乙酸的硬度较低，与羟基的结合不牢，因而乙酰胆碱经胆碱酯酶作用而水解后，乙酸迅即脱离酶的活性表面。反之，磷酸比乙酸更硬，与羟基结合更为稳定，磷酸基脱离羟基的速率比乙酸慢105～106倍，有机磷酸酯因而是强效胆碱酯酶抑制剂。 2.为什么重金属离子能使人中毒? 机体许多酶蛋白带有SH基，在生命活动中起有重要作用。SH是软碱。酶等许多重要物质带有微量金属，如血红蛋白有铁，单胺氧化酶有铜，硝酸还原酶有钼，羰肽酶有锌，维生素B12有钴，这些金属离子都是硬酸，不会干扰SH的功能。反之，软酸如Ag+、As3+、Hg2+等都可与SH基生成稳定复合物，就有很高毒性。 对硫磷parathion 1.为什么有机膦农药能使人中毒? * * δ- 带有氨基(如多巴胺)或胍基(如西咪替丁)可与质子结合而成阳离子，可与受体或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的羧基产生静电结合 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦 安定药氯氮卓(chlordiazepoxide) 多巴胺受体激动剂 降血压药拉贝洛尔 5－氟去甲肾上腺素 甲基化速率 5-F/5-H 14倍 5-氟多巴代谢甲基化速率为多巴的10倍，5-氟多巴胺为多巴胺的20倍 6－氟去甲肾上腺素 底物(血管紧张素I片段) 治疗高血压的血管紧张素转化酶抑制剂: 抑制剂(替普罗肽片段) 抑制剂(卡托普利) 卡托普利的类似物: 去铁吡酮(desferriprone, CP20) 舒必利 氟哌啶醇 抗精神病药物 吗茚酮