生物信息学药物设计.pptVIP

分子生物学实验方法 结构生物学 计算机辅助 药物设计 21世纪新药研究的热点将集中于先导化合物的发掘与设计，其中使用计算机辅助设计是先导化合物设计的重要方法之一。计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等的作用的药效模型，从而达到药物设计之目的。 三、计算机辅助药物设计 （一）计算机辅助药物设计的原理 计算机辅助药物设计的一般原理是：首先通过X－单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。 （二）计算机辅助药物设计方法 计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。 2.1 活性位点分析法 该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。 目前，活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、BUCKETS等。 2.2 数据库搜寻 目前数据库搜寻方法分为两类。一类是基于配体的，另一类方法是基于受体的。 基于配体的数据库搜寻方法，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象，抽提出共有的药效基团，进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物。 该类方法中比较著名的软件有Catalyst和Unity 基于受体的数据库搜寻方法，也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。 目前具代表性的分子对接软件主要有 DOCK、F1exX和GOLD。 2.2.1 基于配体的数据库搜寻方法 2.2.2 基于配体的数据库搜寻方法 2.3 全新药物设计 全新药物设计能够根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物；它通常能提出一些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时甚至是全合成。全新药物设计方法出现的时间虽然不长，但发展极为迅速，现已开发出一批实用性较强的软件，其主要软件有LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU以及北京大学来鲁华等开发的LigBuilder等，其中LUDI最为常用。  抗艾滋病毒（HIV）药物设计实例分析 （三）计算机辅助药物设计实例 3-1 HIV的复制机理 HIV (human immunodeficiency virus) 是一种直径为100nm的RNA病毒，复制周期如下图所示： 3-2 以酶为靶点的抗HIV药物—— 酶抑制剂设计研究进展 1、HIV逆转录酶抑制剂（第一代抗HIV药物） 最先获得美国FDA批准的是 3’-叠氮基－ 2’，3’－脱氧 胸苷（Zidovudine,AZT）,商品名为齐多夫定。 【问题】：易产生耐药病毒株，较大的毒副作用。 2、HIV－蛋白酶抑制剂（第二代抗HIV药物） 现有三种HIV－1蛋白酶抑制剂 saqninavir, ritonavir 和 indinavir 已经成为治疗HIV的临床药物。 随着对膜融合机理研究的进展和对艾滋病毒的表面糖蛋白gp160(gp120+gp41)结构的研究，科学家们认识到gp41是最理想的艾滋病药物设计靶标。2003年3月，由瑞士罗氏制药及美国Trimeris公司共同开发的世界上第一个以gp41作为药物靶蛋白的药物T-20，获得FDA批准在美国和欧洲上市，由此标志着第三代抗艾滋病药物——膜融合抑制剂的诞生。 第三代？？？ ？ 用于治疗艾滋病(AIDS)的第一代药物 第二代抗艾滋病毒药物 3-3 抗艾滋病药物研究进展 HIV-1蛋白酶抑制剂设计过程分析 上世纪90年代初，Wlodawer等获得了全合成的HIV蛋白酶的晶体结构，证实了 HIV蛋白酶以二聚体的形式产生活性，同时也证实了人们假设的如同天然蛋白质 HIV蛋白酶具有双折叠螺旋对称性。由于 HIV 蛋白酶是同源二聚体，其活性部位具有二重轴对称性，因此，所设计的抑