基因毒性杂质培训及讨论.ppt

;一、基因毒性杂质基本信息 基因毒性杂质介绍 基因毒性杂质文件 二、ICH M7介绍及实例讨论 M7适用范围介绍 基因毒性杂质评估及分类 基因毒性杂质控制策略 三、问题讨论 ;基因毒性杂质基本信息;什么是基因毒性杂质;致癌物分成两大类： 1、遗传毒性致癌物，通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性； 2、非遗传毒性致癌物， 通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用（ 如促进细胞过度增殖等）。 ;常见的基因毒性物质;为什么研究基因毒性杂质呀？;;甲磺酸奈非那非（维拉赛特锭）事件后续;哪些化合物是基因毒性杂质;哪些化合物是基因毒性杂质—警示结构;基因毒性杂质基本信息;遗传毒性杂质指南：控制，检验和风险评估;有关基因毒性杂质的指南;FDA 2008年12月正式签发：原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质，推荐方法 (2008) 。 继EMEA指南发表的适用于美国的文件，内容和EMEA指南基本一致 主要内容包括： 原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法 基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法 上市申请和临床研究申请的可接受限度 草药原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南;有关基因毒性杂质的指南;二、ICH M7介绍及实例讨论; 情景;上市后变更---原料药研发、生产和控制 ;上市后变更---制剂研发、生产和控制 ;上市后变更---临床使用 ;以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品、肽类、寡核苷酸、放射药物、发酵产品、草药制品和动物或植物来源的粗品 本指南不适用于ICH S9中所定义的晚期癌症指征用原料药和制剂。 不适用于已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料。 不适用于药物包材中的可浸出杂质。如果辅料首次使用，且是化学合成的，则本指南适用。;二、ICH M7介绍及实例讨论;第1类：已知的、具有基因毒性（突变性）和致癌性的杂质;基因毒性杂质分类及控制;B．N．Ames等经十余年努力，于1975年建立并完善的沙门氏菌回复突变试验（亦称Ames试验）。 原理：鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）的组氨酸营养缺陷型（his－）菌株，在含微量组氨酸的培养基中，一般只能分裂几次，形成在显微镜下才能见到的微菌落。受诱变剂作用后，大量细胞发生回复突变，自行合成组氨酸，发育成肉眼可见的菌落。;Ames试验（埃姆斯实验）---污染物致突变性检测;决策路线图---杂质的分类、验证和风险评估;基因毒性杂质的限度计算：;1、具有阳性致癌数据的诱变杂质（第1类）---计算可接受摄入量（ AI）;相关概念介绍- M7 Addendum中AI介绍;M7 Addendum中使用AI计算的10种化合物;黄曲霉毒素（1402-68-2）：基本结构为二呋喃环和香豆素,该类目前已经鉴定出12种。;其他致癌性已知杂质的毒性计算---亚硝胺、苯并芘;毒理学关注门槛TTC法(第2/3类)---ICHM7中主要介绍方法;低于生命周期（LTL）暴露;单个杂质可以接受的摄入量时间剂量关系;短于生命周期的可接受摄入量;不同治疗时长举例;LTL应用于临床阶段和已上市药物的情况--临床阶段 ;LTL应用于临床阶段和已上市药物的情况---已上市药物;在短期服用时，第1类，以及有特定阈值的也可以按上述的比例进行调整（临床阶段和已上市），或限制不超过0.1%(ICH 3A)，取低者 例如，如果一个特定化合物的可接受服用量为终生暴露期15μg/天，在短于终生时长暴露时的限度（表2）可以增加至100μg（1-10年治疗进长），200μg（1-12月）或1200μg（1个月）。但是，对于具有最大日服用剂量的药物，例如，100mg，则1个月时长的可接受日服用剂量应受限于0.1%（500μg），而不是1200μg。 ;多个杂质的可接受日总摄入量 ;多个杂质的可接受日总摄入量---举例 ;相关概念介绍- M7 Addendum中PDE介绍;相关概念介绍- M7 Addendum中PDE介绍;举例说明M7 Addendum---羟胺（RSM项目涉及）;M7 Addendum 给出的解释为：;采用PDE计算值为2ug/天，和AI计算法是不一样的;ICH Q3C 附录3---PDE计算;F3：短期接触急性毒性研究的可变系数。 =1 研究时间至少为动物寿命一半（鼠、兔1年，猫、 狗、猴7年） =1 器官形成的整个过程的生殖研究。 =2 啮齿动物6个月或者非啮齿动物3.5年的研究 =5 啮齿动物3个月或者非啮齿动物2年的研究 =10 更短的研究时间 F4：用于产生严重毒性