甲基化和肿瘤讲义.pptVIP

甲基化和肿瘤 内容提纲 DNA甲基化及其与肿瘤的关系 组蛋白甲基化及其与肿瘤的关系 DNA甲基化 概念：DNA甲基化（DNA methylation)是指在DNA甲基转移酶（DNMTs）的作用下，将一个甲基添加在DNA分子中的碱基上，最常见的是加在胞嘧啶上，由此形成5-甲基胞嘧啶（5mC）。 1、DNA甲基化位点：CpG岛或富含CpG岛的区域 2、CpG岛特征： A、 CpG岛主要位于基因的启动子区，部分位于基因的第一个外显子区； B、 CpG岛甲基化可以直接导致相关基因的表观遗传学沉默。 DNA甲基化 3、 DNA甲基化的生物学意义 DNA甲基化直接制约基因的活化状态。在进化和生命体活动中，DNA甲基化的生物学意义在于基因表达的时空调控，以及保护基因组的稳定性。例如，基因在不同时期特异表达，有些基因在发育早期甲基化，发育晚期被诱导去甲基化；管家基因低甲基化；印记基因高甲基化等。 4、DNA甲基化抑制基因转录的机制： (1) 干扰转录因子对DNA元件的识别和结合 (2)序列特异性的甲基化DNA结合蛋白与启动子区甲基化CpG岛结合，募集组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，形成转录抑制复合物，阻止转录因子与启动子区靶序列的结合，从而影响基因的转录。 Gene expression is affected by nearby DNA sequences called promoters, which often include CpG islands. When MeCP2 binds to the CpG island in a promoter (bottom), associated proteins act to prevent expression of the gene. （3）DNA甲基化通过改变染色质结构，抑制基因表达。染色质构型的变化伴随着组蛋白的乙酰化和去乙酰化，以调控基因转录的“开”和“关”。 DNA甲基化与肿瘤 相关基因的低甲基化 抑癌基因的过甲基化 肿瘤中重复序列DNA的低甲基化 肿瘤中单拷贝基因的低甲基化 人类基因组中与癌症相关的低甲基化： 肿瘤中重复序列DNA的低甲基化 长散在核苷元件（LINE）和Alu等重复序列及某些内源性逆转录病毒元件在多种肿瘤中存在低甲基化现象。LINE-1是人类基因组中最活跃、最丰富的可移动DNA或转座子序列。这些可移动DNA的低甲基化可以引起癌基因转录激活且发生于许多肿瘤中。此外，可移动DNA的低甲基化也能破坏邻近基因的正常表达。例如， LINE-1的突变性插入破坏了大肠癌和乳腺癌中抑癌基因APC和C-MYC的表达，导致肿瘤的发生。 肿瘤中单拷贝基因的低甲基化 人类肿瘤中发现了一些与肿瘤或增殖有关的基因的甲基化。原癌基因HOX11在一些T细胞型淋巴母细胞白血病中和肿瘤抗原基因MN/CA49在一些肾癌细胞癌中，都已发现有低甲基化现象。在结肠癌、直肠癌中癌基因C-MYC Hapa2位点也观察到低甲基化。另外，一些肿瘤标志基因如编码肿瘤特异性的MAGE、LAGE和GAGE的成员及一些印记基因如IGF2、H19等在某些肿瘤中也程现低甲基化状态。 总之，两个主要的机制均暗示DNA低甲基化可能导致癌症。 第一，它可能改变单基因表达，例如癌基因的过量表达，对癌症直接发挥作用，或者，它可以打断肿瘤抑制基因，破坏体内的抗肿瘤机制。 第二，DNA低甲基化可能导致染色体不稳定，增加肿瘤易感性。 人类癌症中具有高甲基化CpG岛的基因 基因 功能 定位 肿瘤类型 结论 p16INK4a 周期依赖激酶抑制剂 9p21 多种肿瘤 细胞周期入口 P14ARF MDM2抑制剂 9p21 结肠癌、胃癌、肾癌 p53下游基因 P15LNK4b 周期依赖激酶抑制剂 9p21 白血病 细胞周期入口 hMLH1 DNA错配修复 3p21.3 结肠癌、子宫内膜癌、胃癌 移码突变 BRCA1 DNA修复、转录 17q21 乳腺癌、卵巢癌 双链打断 抑癌基因过甲基化与肿瘤有关 1.细胞周期 2.P53网络 3.激素应答 4.细胞因子信号 抑癌基因过甲基化与肿瘤发生的机制 细胞周期 在许多人类的主要肿瘤和细胞系中，细胞循环抑制物p16INK4a均被过甲基化，使癌细胞易脱离衰老并增殖。同样，RB基因和细胞循环抑制物p15INK4b也经常遭遇到异常高甲基化。 p53网络 人类癌症中，p53是突变频率最高的肿瘤抑制基因；但是，一般的人类原发肿瘤是p53的野生型。另一个使p53失活的方式是通过甲基化调节使肿瘤抑制基因p14ARF沉默，这条途径可使MDM2癌基因蛋白脱离P14ARF抑制，自由引发p5