GLPRA利拉鲁肽治疗二型糖尿病讲义.pptVIP

总结 利拉鲁肽作为全球首个一天一次人GLP-1类似物，成为治疗2型糖尿病的革命性突破，并具有多重功效 高效“控”糖：有效降低HbA1C，同时低血糖发生率很低 降低体重，缩减腰围 利拉鲁肽为非单一器官代谢，体内代谢完全、无蓄积 全球大型临床3期研究(LEAD)为利拉鲁肽疗效与安全性提供充分证据 利拉鲁肽临床使用灵活方便 * 中国糖尿病的发病率不断攀升。杨文英教授发表的全国的流调发现2008年T2DM的患病率为9.7%；宁光教授的流调则显示2010年中国成年人群T2DM的发病率高达11.6%。 * * 糖尿病是一种累及大血管和微血管病变的慢性疾病，其并发症危害多。 大血管病变的主要后果是动脉粥样硬化进程加速和早发心血管疾病。糖尿病致缺血性脑卒中住院率增高1.5倍。冠心病是糖尿病患者的首位致死原因。 另一方面, 微血管病变对糖尿病患者的生存质量有着重大影响。 在欧美糖尿病视网膜病变患病率达28.5%，且易导致失明；糖尿病肾病分别是首位致终末期肾病的原因, 而糖尿病神经病变则主要导致非创伤性截肢。 * 既往有多种针对不同靶器官的治疗2型糖尿病药物，分别为胰腺、肝脏、肌肉和脂肪组织、胃肠道。各具体的药物见上描述。 随着疾病的进展，传统治疗药物不能长期有效降低2型糖尿病患者血糖。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）显示，无论是常规治疗还是强化治疗，传统药物都不能长期有效的帮助2型糖尿病患者良好控制血糖。 此外，另一个困扰2型糖尿病治疗的问题是体重问题。超重/肥胖在2型糖尿病患者中甚为常见,是2型糖尿病的主要危险因素。而众多的传统降糖药物都会造成体重增加，这会进一步增加2型糖尿病患者的心血管疾病死亡风险。右图同样是UKPDS研究，使用格列苯脲(优降糖)及胰岛素，均可导致体重的显著增加。 * * 目前2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战。β细胞功能逐渐下降是其中的关键因素。 随着β细胞功能的逐渐下降，患者的血糖控制越来越差，为了能有效控制血糖，难免会加大治疗药物的剂量或增加药物的种类，这时，患者出现低血糖的风险也相应增加。此外，还会出现相应的心血管风险增加，体重增加，糖尿病并发症增加等情况。 而目前各种治疗手段都有着不同的局限性，很难同时解决多方面问题，那么，有没有一种更有效的解决办法吗？ 从1930年定义第一次定义肠促胰素，到1987年发现了GLP-1，2005年底一个GLP-1RA作为降糖药上市，近5-6年GLP-1RA的发展异常迅猛，2010年第一个人GLP-1类似物利拉鲁肽在美国上市，接着一个个新型的GLP-1RA接踵而来。利拉鲁肽2011年在中国上市，距今已经有5年的时间了。 * 我们来了解一下什么是GLP-1呢？GLP-1名为胰高血糖素样肽1，是由小肠L细胞分泌的一种天然激素，由31个氨基酸组成。人体内天然GLP-1是一种具有多种生理作用的肠促胰素，GLP-1对于胰岛具有多重作用，能够以葡萄糖浓度依赖性的方式刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、增加胰岛素的合成，同时还可以以葡萄糖浓度依赖的方式抑制胰高糖素的分泌。GLP-1除了具有葡萄糖依赖性的降糖作用，在其他脏器中同样具有积极的作用：它可以降低肝脏葡萄糖生成；增加饱腹感；延迟胃排空；心脏保护作用。 * GLP-1对血糖的控制具有葡萄糖浓度依赖性，即只有在血糖水平升高的情况下，GLP-1才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时,则不会使其进一步降低。也就是说GLP-1具有智能降糖作用，低血糖发生更少。 GLP-1这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障,从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心。 研究介绍： Nauck等对10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者进行研究,在空腹状态下分别给予患者GLP-1或安慰剂,结果显示,患者在输注GLP-1后,其胰岛素和C肽水平显著增加,胰高血糖素水平显著降低,空腹血糖水平在4小时后变为正常。在血糖水平正常后,虽然仍持续输注GLP-1,患者的胰岛素水平却不会再升高,血糖水平也维持稳定，不再进一步下降。 * * * 利拉鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，由于与天然人GLP-1有着高度同源性，也被称为人GLP-1类似物。首先，我们近距离观察一下经过对天然GLP-1进行结构改造后人GLP-1类似物利拉鲁肽：内源性的GLP-1在体内迅速被DPP-IV酶（二肽激肽酶）降解，半衰期仅2分钟左右，需要24小时持续输注才能满足临床治疗需要。与内源性人GLP-1相比，利拉鲁肽在内源性GLP-1 的结构基础上进行了两处修饰:一个在第26位，增加了一个16碳的棕榈酰脂肪酸侧链，另一个在第34位，赖氨酸被置换成了精氨酸，这样的结构改变带来的结果使利拉鲁肽可以从皮下组织缓慢吸收，不易被DPP-IV酶降解，其半衰期延长到13个小时，降