天然产物的构效关系研究.ppt

3.离子-偶极及偶极-偶极吸引 有机化合物中氮、氧、硫等原子与碳原子形成的键，由于成键原子的电负性不同，成键的电子将偏向于电负性较大的氮、氧、硫一边，使电子分布不均匀而形成电子偶极的现象。药物的分子结构中常具有羰基、酯基、醚基、酰胺基、氰基等，这些基团都有偶极现象。在受体的结构中，肽键是普遍存在的，因此在受体中，偶极现象主要是由肽键体现。 药物分子中的离子或偶极部分与受体分子中的偶极部分或离子可以形成静电相互作用。这种作用力即为离子-偶极吸引（ion-dipole interaction）。同样，药物分子中的偶极部分可以和受体分子的偶极部分形成静电相互作用。这种作用力即为偶极-偶极吸引。 当药物与受体的活性部位由于位阻的关系而不能紧密接触时，离子-偶极和偶极-偶极的结合力将减弱很多。 4.氢键 当氢原子与电负性较大的原子如氧、氮形成共价键时，由于成键的电子靠近电负性的原子而使氢成为缺电子状态。此缺电子状态的氢可以吸引其他原子外围的孤对电子，这样就形成氢键（hydrogen bonding）。在形成氢键时，最常见的氢给予体为-OH、-NH-NH2，Cl-H、S-H和P-H虽然也可以是氢的给予体，但这些基团形成的氢键要弱的多。常见的氢键接受体也是氧、氮，氯、硫、磷虽然也可充当氢键接受体，但形成的氢键也是很弱的。在药物的分子中常含有氧、氮原子，在受体（或酶）的分子中这些原子也是普遍存在的。因此，药物与受体（或酶）间形成氢键应是很普遍的。 氢键的形成与氢给予体和氢接受体之间的距离关系密切。一般情况，在0.3nm左右才能形成氢键，大于0.3nm则不易形成（表2-2） 2.0 2.6 O-H···O 2.3 2.6 N-H···O 2.2 3.0 O-H···Cl 2.4 3.1 N-H···S 1.9 2.7 O-H···N 2.2 2.7 N-H···N 1.7 2.6 O-H···F 2.2 3.0 N-H···Cl 1.7 2.6 O-H···O 1.9 2.6 N-H···F 1.2 2.6 F-H-F 实验值 计算值 实验值 计算值 氢键距离 键型 氢键距离 键型 注：1 =0.1nm 图2-15 蛋白质α-螺旋构象中的氢键示意图 表 2-2 一些常见氢键的距离 氢键的键能是比较弱的，为7～14kJ/mol。药物与受体间若只靠一个氢键是难以形成温度复合物的，但与其他类型的键一起，可以使药物-受体复合物更加稳定。分子间或分子内形成多个氢键时，其作用力则相当强，足以维护分子的稳定构象，例如蛋白质的α-螺旋（图2-15）和三级结构，DNA的双螺旋结构（图2-16）等。 5.电荷转移复合物 药物或受体中π电子富集的部分（给予体）可以与受体或药物的缺电子部分（接受体）形成电荷转移复合物（charge transfer complex）。电荷转移实际上就是药物或受体的最高占据轨道（HOMO）电子向受体或药物的最低空轨道（LUMO）的转移。电荷转移的程度，取决于复合物是处于基态还是激态。处于激态时，一般电荷转移进行的程度都较小。由于吸附适当波长的光能，可使复合物提高到激态，这时电子完全由给予体转移到接受体。电荷转移是能量较弱的键合作用。 一般的电子给予体为π- 电子和未键合物电子，因此，典型的给予体为不饱和化合物，带有给电子取代基的芳香化合物，π- 电子富集的杂环芳香化合物，或者是就业未共享电子对的基团，如醇、醚、硫醇、二硫化物、卤化物和胺。典型的接受体是缺少π- 电子的系统，特别是具有吸电子取代基的苯型芳香化合物或杂环芳香化合物。杂环中咪唑、噻吩、三唑、吡啶、嘧啶和均三嗪可以是电子给予体，也可以是电子接受体，而呋喃、吡咯和吡唑只能其电子给予体作用。 多数药物分子中含有芳环如苯环、杂环，受体的分子中含有苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸残基，DNA中含有碱基杂环。因此，电荷转移也是药物与受体间常见的作用力。 6.疏水性结合 在药物分子中大都会有非极性部分，即只由碳氢原子组成的部分，在受体分子中含有非极性氨基酸残基，苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，这些氨基酸残基的侧链在形成蛋白质的立体结构时，可能遇到一起形成活性部位的非极性区，成为疏水袋（hydrophobic pocket）。在体内，药物的非极性部分和受体的非极性区的表面均为有序排列的水分子所包围。当药物与受体接近到一定程度时，由于中间空间的缩小，将有序排列的水分子排挤出去。发生去水合现象（desolvation）：这样便使系统的熵值增高，由此使系统的自由能降低，而成为较稳定的状态。这种自由能的降低是维持药物与受体形成复合物的力，称之为疏水性结合（hydrophobic binding），参见2-19。 7.范德华引力 范德华引力（van der Waals attr