药物性肝损伤最全讲义.pptVIP

药物性肝损伤最全;药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢产物引起的肝脏损害。 ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同时升高且其中至少有一项升高至正常值上限2倍以上。;流 行 病 学;病 因;发 病 机 制 ;蛋白质组学在肝损伤机制研究中的应用;;概述;蛋白质组学在药源性肝损伤研究中的应用实例： Van Swelm 等将对乙酰氨基酚(PAPA) 以0 ～350 mg/kg ip小鼠，收集给药 24 h 内尿液，采集 24 h 时血样. PAPA 剂量达到 275 mg/kg及其以上时，血浆丙氨酸转氨酶( ALT) 显著升高( P ＜0. 000 1) ，肝小叶中心坏死; ;进一步基于蛋白质组学技术对采集的 尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种 新型蛋白表达的显著升高，表明尿 SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。 ;实例2;差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性损伤，表明 isoline引起了 DILI; 利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤过程或肝细胞内能量代谢过程。 ;研究现状及策略;2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究中的应用力度 目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质 的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素保肝本质探讨等。 ;;中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤;药物性肝损伤的机制;DILI发生的一般机制;三步损伤模型;1. 细胞毒性的初始机制 包括:直接细胞应激,直接线粒体损伤和特异性免疫反应.(氧化应激，谷胱甘肽耗竭，介导特异性免疫反应，等等） 不同的肝毒性通常与它们损伤的初始机制的具体模式相关。 一个简单的药物可能有几个初始的损 伤机制。 ;;2.直接线粒体抑制和死亡受体介导的途径影响MPT;;;3.细胞凋亡和细胞坏死;;三步损伤模式的优点;临 床 表 现;;;;诊 断;我国诊断标准： 1、肝脏损害大多出现在用药后1～4周内，少数药物潜 伏期长。 2、初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。 3、周围血液中嗜酸粒细胞大于6%?? 4、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象。 5、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞(白细胞)移动抑制试验阳性。 6、肝炎病毒标志如HBsAg、抗-HBc抗体、抗HAV(IgM型)抗体、抗HCV抗体、抗HEV抗体等阴性。 7、偶然再次给药可诱发。 凡具备上述（1），加上（2）～（7）项条件中任2项，可考虑诊断为药物性肝损伤。 ;;;治 疗;;预 防;监 测;急性药物性肝损伤全国多中心回顾性病例调查;方 法;结 果;全国14家医院年度病例报告数及其年度分布 ;; 急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之间的关系 ;;急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价;;;Thank you!