心血管疾病治疗药物雷诺嗪的研究进展教学内容.ppt

L/O/G/O 雷诺嗪在心绞痛治疗中的研究进展 心血管疾病作为21世纪十大致命疾病之一，它的预防及治疗情况备受人们关注。据报道，冠心病是引起全球发病率和死亡率增高的主要原因，在美国大约有1630万人患有冠心病，有890万人有稳定性心绞痛，并且有六分之一的人是由于冠心病死亡的。心绞痛作为冠心病中常见的症状，已严重威胁到人类的身心健康，近年来，中国心绞痛的发病率逐年增高。以发病率居全国首位的北京为例，20 世纪70 年代心绞痛的病死率为2. 17/ 10 000，20 世纪80 年代为6. 2/ 10 000。 心绞痛给人们日常生活带来的不便时时可见 雷诺嗪 雷诺嗪[ ranolazine]是2006年1月由美国食品药品管理局(FDA)批准的治疗慢性心绞痛新药，由CV Ther2apeutics 公司开发研制，商品名Ranexa，该药为口服缓释片。其化学结构式见图1。 作为一个新型的心血管治疗药物，临床研究表明，雷诺嗪单独使用或者与其他药物联合应用，可以安全有效地治疗慢性心绞痛，还可提高运动耐量，减少硝酸甘油用量。现就雷诺嗪在心血管疾病治疗中的药理作用、药动学、临床研究、安全性评价等做一综述。 Contents 药理作用 药动学研究 临床应用 安全性评价 4 1 2 3 经典的抗心肌缺血药物的作用机制 1)降低心肌耗氧量 治疗量可扩张容量血管（大静脉），回心血量↓，心脏前负荷↓，室壁张力↓ ，耗氧↓ 。 较大剂量舒张阻力血管（动脉），心脏后负荷↓。 缺点：大剂量时，动脉血压下降反射性兴奋交感神经，使心肌收缩力↑，心率↑，心肌耗氧量↑ 。 影响心脏区域性耗氧量：实验表明可选择性缓解心内膜缺氧 2) 改善缺血心肌的血供 扩张心外膜输送血管 增加心内膜下血流量 开放侧支循环 3) 抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。 心内膜下血管因系垂直贯穿心壁，易受室壁肌张力和压力的影响。心绞痛发作时，室内压增高，易造成内膜下缺血。 硝酸甘油扩张静脉和动脉，使左室舒张末压力、容积降低，有利于血液从外膜流向心内膜缺血区。 选择性扩张心外膜较大血管，对小阻力血管影响小。但缺血区局部处于高度扩张状态（腺苷等代谢物堆积），大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血区。 刺激侧支生成或已有侧支开放，血液通过侧支流向因缺氧被动扩张的缺血区血管。 雷诺嗪的药理作用 雷诺嗪的作用机制与经典药物不同，其作用机制是抑制心肌细胞动作电位中的晚期钠离子流 ，减轻细胞内钙超载而实现的。 雷诺嗪抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，雷诺嗪可以帮助维持缺血期的心功能，并最小程度的影响血压和心率，从而改善心脏的工作效能。 图2 正常情况下和病理状态下心肌细胞动作电位中的晚期钠离子流 图3 雷诺嗪对心肌细胞动作电位晚期钠离子流的抑制 Back 药动学研究 现临床使用的为雷诺嗪缓释剂，因其延长吸收时间，故其半衰期明显延长至7 h左右，雷诺嗪主要在肝脏经CYP3A4酶进行生物转化，血浆中雷诺嗪的Ⅰ相代谢产物有11种，主要从肾中排泄。雷诺嗪的最低有效血药浓度为500ng/ml，在此血药浓度下，可明显推迟心绞痛的发作，抑制运动期间ST段压低，延长踏车运动持续时间。雷诺嗪治疗心绞痛的有效浓度范围为2～6 umol/L，口服生物利用度为35%～50%，血浆蛋白结合率约为61%～64%。 临床应用 心绞痛 心肌梗死 心力衰竭 心律失常 保护缺血心肌 雷诺嗪 心绞痛 尽管β受体阻滞剂、Ca 2+通道阻滞剂和硝酸盐的联合应用是有效的，但许多病人都会出现低血压和心动过缓等不良反应。雷诺嗪是一种新型的抗心绞痛药物，它可通过阻止心肌细胞内Na +依赖的钙超载来减少缺血带来的损伤，而不发生血流动力学改变。 心肌梗死 Zacharowski 等将大鼠结扎冠状动脉前降支25 min 后再灌注2 h，首次发现雷诺嗪可明显降低血浆中心肌肌钙蛋白T的释放，并且减少了心肌梗死的面积(P＜0.05)。 心力衰竭 心力衰竭病人心室肌复极化和收缩功能常常发生异常，这些异常会导致心肌兴奋收缩偶联过程紊乱，从而破坏了细胞内钠离子和钙离子的稳态。动物研究表明雷诺嗪可使缺血性心肌病动物模型的舒张功能改善。 L/O/G/O