真性红细胞增多症讲义.pptVIP

* 真性红细胞增多症 WHO分类 1.慢性髓细胞白血病 2.真性红细胞增多症(PV) 3.原发性血小板增多症 4.原发性骨髓纤维化 5.慢性中性粒细胞白血病 6.慢性嗜酸性粒细胞白血病 真性红细胞增多症 定义： 是由于多潜能造血干细胞发生突变而引起的恶性克隆性疾病。其骨髓祖细胞呈克隆性过度增殖导致三系增生；以血容量和红细胞明显增加为特征 ，可转化为骨髓纤维化，少部分病人可转化为白血病。 流行病学 国外报道发病率为1.9-2.6/10万，无明显的地区和国家间的差别 中老年发病较多，50-60岁是发病高峰，也可见于少数青年和儿童患者，男性略高于女性 病因和发病机制 1.PV的红系祖细胞不依赖EPO产生的内源性红系集落，并对其他多种造血因子（如白介素-3）高度敏感 2.PV患者JAK2基因第14个外显子点突变（JAK2基因编码序列第617号位氨基酸的第一位碱基发生G-T突变），使得调控红系祖细胞的机制异常 ； 3.PV中30%-40%可见染色体异常 总之：染色体异常和基因突变导致酪氨酸磷酸酶活性改变是主要发病机制 JAK2及其突变 JAK2V-617F JAK2蛋白氨基酸位点617位置上缬氨酸被苯丙氨酸取代（即G-T点突变），位于JAK2的JH2假激酶区，与该激酶活性的抑制有关； JAK2（外显子12突变） JAK2V-617F阴性患者中被发现。 这一变化导致JAK激酶相关的特异性受体酪氨酸磷酸化活性持续增强，使红细胞对细胞因子如EPO的反应增强，持续激活JAK-STAT信号途径，从而发生PV 同样的，JAK2突变也存在其他MPN中，主要为JAK2-16F，还有JAK2外显子12突变，见于JAK2V16F阴性的PV患者； 所以在真性红细胞增多症及原发性血小板增多症可以发现一共同现象：这些病患的造血干细胞对于许多生长激素如EPO、GM-CSF、IL-3、SCF等都十分敏感。 JAK2-V617F在髓系肿瘤中并非PV独有，但在其他髓系肿瘤发生率很低，在淋系肿瘤及PV以外其他原因造成的红细胞增多症并不出现，因此是PV的一个敏感诊断标记。 仅检测JAK2-V617F突变虽然不能单独用来区分不同类别的MPN，但是结合骨髓活检的组织学依据，可以诊断ET和PMF，排除反应性的血小板增多症和骨髓纤维化。 病理生理 红细胞过度增生引起全血容量增多和血粘滞度增高，导致全身血管扩张和血流缓慢，可引起血管栓塞，以静脉血栓多见； 出血系由于血管扩张充血，血管内皮损伤和血小板功能异常引起 病程进展 1.PV前期：仅有轻度红细胞增多 2.显性PV：红细胞显著增多 3.衰竭期或PV后骨髓纤维化期：血细胞减少无效造血，骨髓纤维化、骨髓外造血，脾功能亢进，少数可向MDS和AML发展 临床特征 1.血粘滞度、容量增加和红细胞升高造成微循环障碍：头晕、耳鸣、视力下降、高血压、心绞痛，面容与皮肤紫红、肢端疼痛烧灼感、洗澡后皮肤瘙痒。 2.血栓倾向：四肢、内脏（肠系膜、肝脾等） 3.出血倾向：血小板功能障碍 4.其他：消化道溃疡、脾大 实验室特征 1.血常规：RBC，HB，HCT明显增加，全血细胞升高； 2.骨髓象：增生明显或极度活跃，血三系增生活跃，可伴有大巨核细胞与多倍体巨细胞； 3.骨髓遗传学检测:90%以上有JAK2-V617基因异常，与血栓发生有关 实验室特征 4.红系祖细胞培养：不依赖EPO形成内源性红系集落 5.其他：血清EPO水平降低、维生素B12升高，可有血清铁与叶酸水平降低 辅助检查 1.血液学：血常规+网织红细胞、血涂片及骨髓涂片+活检、外周血JAK2V617基因突变检测、贫血三项、血清EPO检测，有条件可做骨髓红系祖细胞培养； 2.其他：血气分析、肝肾功能、胸片、肺功能、心电图、心脏超声及腹部B超； 诊断标准 主要 1.Hb185g/L( 男)或Hb165g/L ( 女) 2.JAK2-V617突变或其他功能相同突变入JAK2外显子12突变 次要 1.骨髓检查示三系骨髓增生活跃 2.血清EPO水平降低 3.体外内源性红细胞集落形成 诊断：2条主要标准+1条次要标准，或主要标准第1条+2条次要标准 PV的诊断临床途径 根据外周血象和骨髓检查区别PV、ET、PMF； 测定血清EPO水平： ?EPO升高，PV的诊断不可能； ?EPO降低，进行骨髓活检和JAK2基因突变检测，二者之一阳性即可诊断PV； ?EPO正常：如有PV特征性的临床表现和实验室表现，结合骨髓和JAK2可作出PV诊断；如无临床和实验室表现，则进行外周血JAK2检测，有基因突变可诊断为PV，无基因突变则不能诊断为PV。 JAK2突变对于PV的诊断意义 JAK2V16F阴性，血清EPO水平正常或低下患者：检测JAK2外显子12突变和骨髓活检； 骨髓细胞学变化也是J