《利用pet技术评价罗匹尼罗的多巴胺受体占有率其药动-药效研究》.ppt

Predicting Dopamine D2 Receptor Occupancy of Ropinirole in Rats Using PET and Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling 国家自然科学基金资助研究 81503159） 黄晨蓉 * 第二届姑苏论坛 2019.11.14 研究背景 研究目的 实验内容 全文总结 内容提纲 帕金森病（Parkinsons disease，PD） 帕金森病又称震颤麻痹，以多巴胺能神经通路的退行性改变为主要病理学特性。 65岁以上人群患病率较高，严重威胁中老年人身心健康。 传统的左旋多巴（L-Dopa）疗法易产生不良反应。 多巴胺受体激动剂 单独用药治疗早期帕金森病（中国帕金森病治疗指南的首选治疗药物） 与左旋多巴合用治疗中晚期帕金森病 选择性、直接作用于突触后膜的多巴胺D2受体 减少自由基的产生，具有神经保护作用 罗匹尼罗（Ropiniole / Requip） 非麦角类多巴胺受体激动剂 受体激动剂的抗帕金森病疗效评价-定性评价 Hoehn-Yahr 分级表 统一帕金森病评定量表（UPDRS） UPDRS评分表（节选） 一、精神、行为和情绪 二、日常生活活动（确定“开”或“关”） 5. 语言 0分 = 正常； 1分 = 轻度受影响，但理解无困难。 2分 = 中度受影响，有时需要重复表达。 3分 = 严重受影响，经常需要重复表达。 4分 = 大多数时候听不懂。 三、运动检查 18.言语 0分 = 正常。 1分 = 轻度的语言表达障碍，发音或声调异常。 2分 = 中度障碍，语音单调，含糊不清，能被理解。 3分 = 重度障碍，难于听懂。 4分 = 根本不能理解。 四、治疗的并发症 受体激动剂的抗帕金森病疗效评价-定量评价 评价指标：受体占有率 （Receptor Occupancy） 受体占有学说：受体和配体间的相互作用遵循质量作用定律，即其效应与特异性受体被占有（配体与受体结合）的比率成正比，当全部受体被占领时，效应达到最大值（Emax）。 定量描述药物与受体相互作用的过程 受体激动剂的抗帕金森病疗效评价-定量评价 评价方法：多巴胺D2受体放射性显像 正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET） 集配体-受体结合的高特异性和放射性探测的高灵敏度于一体 定量原理： 药物 标记核素的显像剂 受体 竞争性结合 e+ PET 受体激动剂的抗帕金森病疗效评价-定量评价 优势： 分辨率高，定量性能好 分子水平、实时、活体观察放射标记的显像剂与靶点的结合情况 为相关药物的疗效评价及预后判断提供真实、客观的依据 (Gründer et al., 2019) (Slifstein et al., 2019) 健康人 精神病患者 给予药物 多巴胺D2受体放射性显像的定量研究进展 受体拮抗剂 - 抗精神病药物 受体激动剂 - 抗帕金森病药物 Fisher et al., 2019 Deutschlander et al., 2019 (Ca?as et al., 2019) “治疗窗” “天花板” 药动-药效模型（PK-PD模型） 多巴胺D2受体放射性显像 受体占有率 抗帕金森病药物的 临床药效和不良反应评价 “治疗窗” 常规监测 血药浓度 PK-PD模型 给药剂量 为帕金森病治疗过程中优化给药剂量，确定最佳给药方案提供科学、准确的依据。 谢 谢！ 谢谢！