线粒体疾病专业知识讲座讲义.ppt

线粒体疾病专业知识讲座; 线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器，在许多疾病状态下，线粒体的结构和功能都会发生相应的改变，并成为疾病病理变化的一部分。另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病发生的原因，这种以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病称为线粒体病。;第一节 疾病过程中的线粒体变化;;二、线粒体病的遗传分类 ;第三节 mtDNA突变引起的疾病;mtDNA点突变引起的疾病 ; mtDNA缺失、重复导致的疾病 mtDNA缺失与重复存在于许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也与之有关。 1．Kearns-Sayre综合征(眼肌病) 2．Pearson-骨髓/胰腺综合征 3．线粒体心肌病 4．帕金森病 5． Alzheimer病 6．非胰岛素依赖型糖尿病 ;一、Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON） 临床症状 主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。 临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。 ;首先报道本病的Leber T 医生;遗传学 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。如：G11778A、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cyt b）。 ;一个LHON的典型系谱;mtDNA11778位点G→A的突变;二、肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF) 临床症状 MM(破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体) 伴有失控的阵挛性癫痫(周期性抽搐)。 患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。 ;;遗传学 母系遗传性 80％～90%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在A→G突变，小部分患者在同一基因的8356位存在T→C突变。 主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ和Ⅳ，该突变使tRNALys的TψC Loop区发生改变，蛋白质合成受阻。 ;三、线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征 (MELAS) 临床症状 MELAS的常见症状为突发呕吐、乳酸中毒、肌肉组织病变、有碎红纤维（ragged-red fiber，RRF）。有时伴痴呆、耳聋、身材矮小等症状。中风具可逆性。;遗传学 约80%的患者mtDNA编码的tRNA基因3243位点有A到G的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的3291、3271、3256和3252位点。; MELAS患者脑部病变 ;四、Kearns-Sayre综合征 （KSS） 临床症状 患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，甚至痴呆，称为KSS。;KSS 有以下三个共同特征： 20岁以前发病，三、四十岁就死亡; 进行性的眼外肌麻痹； 色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困难的。 ;患者眼外肌慢性进行性瘫痪;五、神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜炎（NARP）和Leigh综合征（Leigh syndrome） 临床症状 NARP的主要临床表现为主要表现色素性视网膜炎、共济 失调、发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病； Leigh综合征是以高乳酸血症、低肌张力为主要表现的进行 性脑病，主要侵犯婴儿。;Leigh综合征患者;遗传学 NARP和Leigh综合征主 要与ATP复合酶的功能 受损有关，目前发现 该病的致病突变主要 是mtDNA第8993位点 （ATPase6基因）T→A 或T→C，将ATPase 6 亚基156位的亮氨酸改 变为精氨酸或脯氨 酸，从而影响ATP合酶 的质子通路。 ;六、线粒体心肌病 临床症状 主要累及心脏和骨骼肌，病人常有严重的心力衰竭，常见临床表现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力全身严重水肿、心脏和肝脏增大等症状。 遗传学 Ozawa等1990年报道原发型、 肥厚型和扩张型心肌病病人心肌mtDNA中存在有7.5kb的缺失，缺失部位两侧为同向重复序列CATCAACAACCG，缺失位于ATP合成酶6基因和D环区之间。 ;七、其他与线粒体有关的病变 帕金森病 肿瘤 糖尿病 冠心病 氨基糖甙抗生素诱发的耳聋 衰老; 衰老 ;第四节 nDNA改变引起的线粒体功能障碍;一、编码线粒体蛋白的基因