药物化学第六章-2014.ppt

环氧合酶(COX)类型与作用 同工酶：COX-1、COX-2 抑制COX-2使PGs生成减少，产生解热镇痛抗炎作用。 抑制COX-1导致生理性PGs生成减少，引起胃肠道反应、肾功能异常等毒副作用。 COX-1 COX-2 COX-2选择性抑制剂的分子基础 共同点：活性部位均为末端带有发夹状弯曲的狭长疏水通道 区别：Ile523 Val523——Val分子体积小于Ile，因而COX-2在其旁边留下空隙形成侧袋； His513 Arg513——侧袋底部的氨基酸残基不同，因而COX-2通道末端更具柔性， 口径更大。 COX-2选择性抑制剂：含有一个磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环-分子较大且环为 刚性，只能进入COX-2通道，并以磺酰基团伸入侧袋形成共价键结合。 二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂 在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns-398和Dup697。经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）。 Ns-398