药物化学第四章-2014.ppt

施贵宝公司研发 烟酸和肌醇都属维生素类药物，均用于心血管系统疾患的防治。前者的作用是抑制脂肪组织中的脂水解，减少游离脂肪酸流出进入肝脏，从而降低肝脏甘油三酯的合成速度，使极低密度脂蛋白合成、分泌减慢，以及增强脂蛋白酶的活性，但其有颜面潮红、皮肤瘙痒及口服对胃肠刺激等副作用。而后者能促进肝脏及其他组织中的脂肪代谢，用于脂肪肝、高血脂症的辅助治疗。将两者拼合成烟酸肌醇。既避免了烟酸的上述副作用，又使降血脂的活性增强，且可延长药效时间。 西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。 不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。 洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。 默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。 mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin） lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin） 活性较强，副作用较低 毒性较低 洛伐他汀的理化性质 内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少 体内活化 lovastatin是前药 在体内水解为β-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂。 洛伐他汀的代谢 同类药物－阿托伐他汀 atorvastatin 多取代吡洛衍生物